在国产 PD-1 中，研发「一哥」恒瑞虽然没有拿下国产首个的头衔，但是作为首个拓展新适应症的的国产 PD-1，卡瑞利珠单抗拓展的第一个新适应症就瞄准肝癌，其肝癌新适应症上市申请已经纳入优先审评审批。

　　笔者先阐述一下，为什么肝癌是国产 PD-1 的必争之地。

　　首先，肝癌是具有中国(东亚)特色的癌症。根据中国癌症中心(NCC)的数据显示，2015 年中国癌症发病约 392.9 万例，全年死亡约 233.8 万人。其中，肺癌是发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首;胃癌、结直肠癌和肝癌是紧随其后的我国发病率和死亡率较高的常见肿瘤。

　　再看新药研发大国美国，排名前十的癌症中根本没有胃癌、肝癌的影子，胃癌在美国的癌症发病人数中占比仅 2%，肝癌只有 1.8%。这样的地区性差异，导致什么后果呢?在以欧美药企为主的创新药研发体系当中，肝癌的药物某种程度上是短缺的。

　　在中国，肝癌虽然发病率仅排行第 4，致死率却非常高，罹患肝癌的患者平均生存期不到一年。2015 年中国恶性肿瘤死亡前十位，肝癌的占比(13.94%)排行第二，远高于发病率。

　　在生存率方面，从国家癌症中心学者对其中 17 个癌症登记处的分析中可以看出，2012-2015 年，中国癌症的五年生存率整体约为 40.5%，比 2003-2005 年的五年生存率 30.9% 上升了将近 10 个百分点;而肝癌的五年生存率排行倒数第二仅次于癌中之王胰腺癌，从十年前的 10.1% 上升 2 个百分点到 12.1%。

　　数据来源：国家癌症中心

　　目前，晚期肝癌(HCC)的靶向一线治疗药物包括 2007 年上市的索拉非尼和 2018 年上市的仑伐替尼。2007 年上市的索拉非尼在临床用了 10 年，直到 2017 年才有第二个针对肝癌的靶向药物仑伐替尼才上市，有效药物的缺乏造成了肝癌不容乐观的生存率。

　　现在我们来看 4 家国产 PD-1 在肝癌这个适应症的布局情况。

　　Insight 数据库显示，恒瑞卡瑞利珠单抗单药治疗 HCC 已经通过 II 期临床试验有条件递交 sNDA，卡瑞利珠单抗联合化疗、联合小分子靶向药阿帕替尼的联合疗法进入 III 期临床;百济神州和君实单药也进入 III 期临床，不过百济想要挑战一线用药，君实仅是辅助治疗;信达的信迪利单抗联合贝伐珠单抗也在 III 期临床中。

　　在信达跟恒瑞的一线肝癌的临床试验方案中，都有各自的 PD-1+各自的 Anti-VEGF，对照药都是现在的一线用药索拉非尼。可是，无论是单药还是联合疗法，要成为真正意义上的一线用药，并使得患者受益，在笔者看来，其疗效及安全性，至少应该是非劣于仑伐替尼(虽然不是头对头)。

　　从仑伐替尼与索拉非尼的头对头试验中我们可以看到，中位 OS 显著延长，ORR 从 13% 大幅上升到了 44%。所以，明面上是在和索拉非尼 PK，但事实上是在和仑伐替尼较劲才对，毕竟肝癌的生存期太短，如果用药顺序是一线选择仑伐替尼，仑伐替尼耐药之后再选择 PD-1 联合疗法的话，很多肝癌患者已经不在人世了，患者基础的下降是指数级别的，那么整个 PD-1 在肝癌领域的市场空间，将会被极度压缩。

　　除此之外，日本卫材的仑伐替尼化合物专利在中国 2021 年 10 月份就过期了，据 Insight 数据库显示，「首仿之王」正大天晴今年 5 月底就已经申报了仑伐替尼仿制药的上市申请，等到仿制药出来势必大幅降价，价格比 PD-1 及其联合疗法不知道要低多少，届时 PD-1 又有什么资格竞争肝癌一线用药呢?

　　不过值得注意的是，PD-1 还可以和仑伐替尼联用，K 药(帕博利珠单抗)就是这么干的。仑伐替尼和 K 药联合治疗Ⅰb 期研究结果显示与最初的靶向治疗索拉非尼相比，效果明显提高，60% 的客观缓解率(ORR)和 93.3% 的疾病控制率(DCR)是肝癌系统治疗有史以来取得的最好结果。

　　今年仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的全球Ⅲ期临床试验 LEAP-002 也已经启动。那么，是不是可以预期一下，国内未来几年跟风该联合疗法的临床研究也会出来呢?

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