肺癌作为中国的第一大癌，国内针对肺癌治疗的靶向药物已上市多种，主要有EGFR-TKI抑制剂、ALK抑制剂、抗血管生成药物、PD-1抑制剂。同时中国拥有全世界最多的EGFR突变患者，人数占全球近一半。

　　目前，一代EGFR-TKI单药应用的PFS约为10个月，大多接受一代、二代药物治疗的患者，会在治疗后一年左右耐药，大约40%-50%的耐药患者出现T790M突变。

　　耐药是导致治疗失败的主要原因，联合治疗是较为常见的延缓耐药的策略，其中一代EGFR-TKI与血管靶向治疗的联合有较多的探索，但这一联合治疗策略真的能否给患者带来生存获益么？笔者就最新的临床研究结果与大家探讨一下。

　　贝伐单抗联合厄洛替尼II期研究

　　JO25567研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性1。这项II期临床研究共纳入150例携带19del或21L858R突变的患者接受厄洛替尼(150mg，qd)联合贝伐单抗(15mg/kg,q3w)或厄洛替尼单药(150mg，qd)治疗。

　　研究结果显示，联合治疗组可将单药治疗组9.7个月的PFS提高至16.0个月，疾病进展风险降低48%，但PFS的巨大获益并未能转化为患者OS的获益。

　　联合组和单药组的OS分别为47.0个月和47.4个月，差异无统计学意义，且联合治疗组三级以上高血压(61%vs.12%)和蛋白尿(8%vs.0%)的发生比例明显增加，这一结果被在2018年ASCO会议上公布。

　　贝伐单抗联合厄洛替尼III期研究

　　III期NEJ026研究进行了更大样本含量的探索，该研究设计与JO25567研究基本相似，近期《LancetOncology》杂志率先发表了其PFS的结果2。

　　研究发现，单药治疗组的13.3个月的PFS仍然劣于联合治疗组16.9个月的结果，联合治疗可将疾病进展风险降低40%，同样联合治疗将三级以上不良反应发生率提高了近一倍(88%vs.46%)，尤其严重高血压(22.3%vs.0%)及蛋白尿(7.1%vs.0%)的发生比例明显增加，研究的OS尚不成熟。

　　雷莫芦单抗联合厄洛替尼研究

　　除与贝伐单抗的联合治疗外，今年ASCO年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的疗效及安全性3。这项研究中，厄洛替尼的治疗剂量与既往研究相似，雷莫芦单抗的治疗剂量为10mg/kg，每2周给药一次，同样联合治疗组19.4个月的PFS仍然显示了比单药12.4个月更好的PFS，将疾病进展风险降低40%。

　　但联合治疗组三级以上不良反应发生率显著高于单药组(72%vs.54%)，尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高(24%vs.5%)。目前的数据显示，一代EGFR-TKI联合血管靶向并未给患者带来OS的获益，因而这一治疗策略并未在学术界达成共识。

　　贝伐单抗及厄洛替尼的阴性研究

　　除此之外，近期发表于《JAMAOncology》杂志的一项研究发现，这一联合治疗策略连PFS也未能改善4。这项研究纳入全美17个医学中心的88例IV期携带19del或21L858R突变的患者，厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现，联合治疗组无论是ORR(81%vs83%;P=0.81)还是PFS(17.9vs.13.5个月,HR=0.81;95%CI,0.50-1.31;P=0.39)均与厄洛替尼单药治疗组无差异。

　　更令人吃惊的是，联合治疗组的OS仅有32.4个月，在数值上显著劣于单药治疗组的50.6个月，尽管两者的差异无统计学意义(HR,1.41;95%CI,0.71-2.81;P=0.33)，联合治疗组有40%的患者出现三级以上高血压，显著高于单药组20%的比例，作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论。

　　小结

　　携带EGFR敏感突变患者的一线治疗方案存在多种可能，但没有一种治疗方案可以「通吃」。

　　除了需要考虑疗效外，治疗方案的安全性、药物的可及性及药物的价格均需要纳入考虑范畴，尤其是联合治疗几乎使患者严重不良反应的发生率增加一倍，这需要临床工作者格外关注。

　　发表于《JAMAOncology》杂志的这项阴性研究，使得EGFR-TKI联合血管靶向这一治疗策略被重新审视。EGFR-TKI与血管靶向治疗的联合是否会改变患者的耐药谱，尤其是对T790M突变这一重要耐药机制有怎样的影响，也需要进一步探索。

　　参考文献

　　1.SetoT,KatoT,NishioM,etal.LancetOncol.2014Oct;15(11):1236-44.

　　2.SaitoH,FukuharaT,FuruyaN,etal.LancetOncol.2019May;20(5):625-635.

　　3.2019ASCOabstractNo.9000

　　4.StinchcombeTE1,J?nnePA2,WangX,etal.JAMAOncol.2019Aug8

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