本文中，小编整理了多篇研究成果，共同解读科学家们在癌症疗法耐受研究上的新进展，分享给大家!

　　图片来源：Science Immunology

　　【1】Science子刊突破!中国科学家开发抗体纳米颗粒破解肿瘤免疫耐受难题!

　　doi：10.1126/sciimmunol.aau6584

　　利用抗体对抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)的免疫检查点阻断(ICB)疗法显示出巨大的潜力，正在引起临床癌症管理的革命。不幸的是，只有一小部分接受治疗的患者对目前的ICB治疗有反应，这可能是由于肿瘤的免疫耐受。因此，开发一种切实可行的策略来对抗这种免疫耐受和放大ICB治疗疗效已成为当务之急。

　　为了迎接这一挑战，中国科学院上海药物研究所(SIMM)的科学家们开发了一种用于癌症免疫治疗的肿瘤酶微环境活化的抗体纳米颗粒。这项研究于近日发表在《Science Immunology》上。在这项研究中，于海军教授、李亚平教授和他们的同事通过整合anti-PD-L1抗体(αPDL1)和吲哚菁绿(ICG)到一个纳米平台上获得了工程化的抗体纳米颗粒。ICG是一种经临床批准用于活体手术荧光成像的荧光团，以及用于光动力治疗的光敏剂(PDT)。抗体纳米颗粒可以在血液循环并保持惰性，从而保护αPDL1不与正常组织相互作用。一旦通过增强渗透性和保留(EPR)效应累积在肿瘤部位，抗体纳米粒子被肿瘤特异性的微环境激活，释放αPDL1 来抑制PD-L1。

　　【2】Cell Rep：支链氨基酸的代谢重编程作用或能促进肺癌药物耐受性的发生

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.06.026

　　近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了表观遗传学调节所介导的代谢重编程在促进肺癌抵抗分子靶向性疗法中的关键角色。研究者发现，低剂量的靶向性药物预处理会促进EGFR(表皮生长因子受体)突变的肺癌细胞适应随后的高剂量药物疗法，从而表现出一种短暂的药物耐受状态，而且低剂量药物的持续刺激会加强这种适应性的反应，最终会促进癌细胞对药物耐受性的发生。

　　诸如这种适应性的行为不仅发生在EGFR突变的肺癌中，而且存在于ALK重排的肺癌中，这就提示，这种现象或许并不仅限于一种肺癌类型中。此外，研究者还揭示了肺癌细胞这种适应性反应背后的分子机制，其主要涉及表观遗传学调节所介导的代谢重编程;在肺癌细胞适应药物疗法期间，细胞内组蛋白H3K9的甲基化水平会降低，同时会上调支链氨基酸氨基转移酶1(BCAT1)的表达，在这一过程中，BCAT1会产生更多的谷胱甘肽，从而有效消除靶向性疗法所产生的有害氧化性压力，最终就会促进癌细胞产生药物耐受性。

　　【3】Science子刊：科学家揭示三阴性乳腺癌耐受化疗竟然是瞬时可逆的!

　　doi：10.1126/scitranslmed.aav0936

　　德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)细胞并不是通过获得永久性的适应性对一线或新辅助化疗产生耐药性，而是通过短暂地开启保护细胞的分子通路获得耐药性。这项研究于近日发表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上，该研究还发现了TNBC的一个弱点，可能为耐药TNBC提供一种新的治疗选择。在这些被激活的途径中，有一个代谢过程，被称为氧化磷酸化，可以被MD安德森癌症研究中心开发的小分子药物靶向。

　　现在的化疗对近一半的三阴性乳腺癌患者非常有效，”通讯作者、实验放射肿瘤学教授Helen Piwnica-Worms博士说道。“然而，剩下的一半女性不会对新辅助化疗产生完全反应，目前还没有批准的治疗方法来改善她们的预后。因此了解肿瘤细胞如何产生耐药性将帮助我们确定新的靶点，更好地治疗耐药性TNBC。”

　　【4】Cell Rep：科学家鉴别出参与乳腺癌细胞增殖及疗法耐受性的关键酶类

　　doi：10.1016/j.celrep.2019.02.054

　　基底细胞样乳腺癌(Basal-like breast cancer，BLBC)是一种恶性难以治疗的乳腺癌亚型，其在很大程度上与该疾病的三阴性分类相重叠，目前患者迫切需要新型疗法来治疗这类乳腺癌;近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自北卡罗来纳大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了基底细胞样乳腺癌具有侵袭性(恶性)的分子机制。

　　文章中，研究者发现，名为USP21的酶类会促进基底细胞样乳腺癌细胞增殖，同时其在很大一部分比例的患者肿瘤中处于上调状态;本文研究结果有望帮助研究人员开发抵御这种恶性乳腺癌的新型疗法。研究者Michael Emanuele说道，我们认为USP21不仅会驱动基底细胞样乳腺癌的发生，还能提供一种新靶点帮助开发新型抗癌疗法，靶向作用USP21或会使癌细胞对当前临床使用的疗法变得敏感，从而治疗患者。

　　【5】Cancer Res：成像技术帮助鉴别肿瘤对放疗的耐受性

　　doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-2732

　　根据最近一项研究，研究人员在头颈癌患者中进行临床试验，以确定拉曼光谱(一种非侵入性成像技术)能否有效地使一些患者免于无效放射治疗的毒副作用。阿肯色大学等机构的研究人员使用成像技术，发现辐射后小鼠的治疗敏感性和治疗抗性肿瘤之间存在差异。他们的研究结果发表在美国癌症研究协会期刊癌症研究中心，该研究揭示了脂质和胶原蛋白含量的统计学显着差异，这些差异有可能在治疗方案的早期识别出治疗抗性肿瘤。

　　“在开始治疗之前或开始治疗之后立即识别耐辐射肿瘤患者将显着提高反应率并帮助这些患者避免无效放射治疗的毒副作用，”大学生物医学工程助理教授Narasimhan Rajaram说。阿肯色州“我们的研究结果为将这些研究转化为以此为最终目标的患者提供了理论基础。”

　　图片来源：NIH

　　【6】Nature：脂肪酸或会促进癌细胞对疗法产生耐受性

　　doi：10.1038/s41586-019-0904-1

　　脂肪酸代谢是肿瘤生长和增殖的重要过程，尽管科学家们尝试通过阻断脂肪酸代谢来作为一种抑制肿瘤尺寸和生长的治疗性策略，但患者的预后往往差强人意;近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自比利时鲁汶大学的科学家们通过研究发现，特定的肿瘤细胞或会利用此前未知的一种替代途径来产生脂肪酸，相关研究结果或能解释为何特定的癌症类型会对脂肪酸代谢的抑制产生耐受性，同时研究者也希望开发出新型的治疗性策略来有效治疗癌症。

　　肿瘤如果要生长和增殖就需要构建出基本的结构元件，其中就包括利用核苷酸来制造DNA，同时利用脂肪酸来产生细胞界限(比如细胞膜)，很多癌细胞会上调代谢反应从而增加核苷酸和脂肪酸的产量，当前的疗法能够重点抑制核苷酸和脂肪酸的产生从而阻断肿瘤的生长，而且在核苷酸的代谢状况下这种策略被证明是成功的，比如在当前癌症疗法中所使用的化疗制剂(比如5FU和甲氨蝶呤)就能通过靶向作用核苷酸的产生来抑制肿瘤生长，然而其并不能成功抑制脂肪酸的代谢过程。

　　【7】Sci Rep：新方法或能有效识别对放疗耐受性的癌细胞

　　doi：10.1038/s41598-018-27262-y

　　近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自阿肯色大学的科学家们通过研究开发出了一种新方法来鉴别对放疗耐受的癌细胞，这一研究对于开发治疗肺癌的新型疗法具有重大意义，即研究人员能利用成像技术来评估患者对疗法的反应，并且针对特殊的肿瘤细胞选择更适合患者的最佳治疗手段。

　　截止到目前为止，研究人员并没有有效的手段来立即确定患者在接受治疗后，其体内的肿瘤是否会对放疗产生一定的耐受性。研究者Narasimhan Rajaram教授说道，我们的研究结果表明，利用对细胞代谢的自体荧光成像技术就能够有效鉴别出对疗法耐受性的癌细胞，更重要的是，这种技术还能帮助评估肿瘤对疗法所产生的反应，以及针对肿瘤选择最适合患者的治疗性手段。

　　【8】iScience：科学家阐明癌症药物耐受性发生的分子奥秘

　　doi：10.1016/j.isci.2018.05.021

　　近日，一项刊登在国际杂志iScience上的研究报告中，来自奥塔哥大学的研究人员通过研究阐明了为何帮助治疗转移性黑素瘤的新型癌症疗法无法总是在患者机体中发挥作用，相关研究或能帮助研究人员开发新型策略来预测哪些患者能因特定药物的治疗而获益。

　　研究者表示，文章中我们发现了为何诸如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)等新型免疫检查点抑制疗法无法在很多癌症患者机体中发挥作用，2016年新西兰政府首次批准这两种药物用来治疗转移性黑色素瘤。新型免疫疗法药物的开发或许预示着癌症治疗的重大进展，当这些疗法能够有效治疗某些黑色素瘤患者时，其却对另外一部分癌症患者并没有作用，而且大多数患者最后都会对免疫疗法产生一定的耐药性。

　　【9】Nat Genet：“冗余”DNA对于癌细胞演化以及耐受性产生的影响

　　新闻阅读：The role of 'extra' DNA in cancer evolution and therapy resistance

　　胶质瘤是最常见的恶性脑癌之一，常规疗法的治疗效果甚微，患者的两年存活率仅有15%左右。而最近一项研究发现神经胶质瘤内部不同细胞的个体差异，这些差异或许导致了治疗耐受性的产生。该研究的终极目标是寻找能够阻断胶质瘤恶化的通路。

　　为此，来自jackson lab的研究者们对小鼠肿瘤移植模型以及接受治疗前后的患者样本进行分析，探究了演化过程中基因组的变化趋势，相关结果发表在最近一期的《Nature Genetics》杂志上。在这一研究中，作者发现肿瘤的恶化往往是由染色体上的"冗余"DNA片段中的促癌基因介导。

　　【10】Science and Cell：重磅!结构性研究解读癌细胞对化疗耐受的分子机制!

　　doi：10.1126/science.aar7389 doi：10.1016/j.cell.2017.12.005 doi：10.1016/j.cell.2017.01.041

　　近日，一篇刊登在国际著名杂志Science上题为“Molecular structure of human P-glycoprotein in the ATP-bound， outward-facing conformation”的研究报告中，来自南加州大学Norris综合癌症研究中心的科学家通过进行结构性研究解释了为何癌细胞会对化学疗法产生耐受性。为了能够杀灭癌细胞，化疗药物必须首先进入体内，但癌细胞非常聪明，在化疗药物开始发挥作用之前，癌细胞就能够利用分子泵排出这些药物，文章中，研究人员通过研究阐明了癌细胞“吐掉”药物分子的作用机制和过程。

　　文章中，研究人员利用一种名为电子冷冻显微镜的技术进行研究，这种成像技术能在一层薄冰上冻结分子，基于该技术，科学家们清楚阐明了名为MRP1分子泵的精细结构，此前研究人员通过研究揭示了这种分子泵如何在细胞内部抓住“货物”的过程，而本文研究中，研究人员重点关注了细胞中的“货物”是如何被释放到细胞外部的，研究者发现，MRP1的微小重排就能够促进这一释放过程，相关研究刊登于Cell杂志上。

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