Karyopharm Therapeutics是一家以肿瘤学为中心的制药公司，专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法，用于治疗癌症及其他重大疾病。近日，该公司宣布，评估核输出抑制剂Xpovio(selinexor)治疗多重难治性多发性骨髓瘤(MM)IIb期临床研究STORM的结果已发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

　　Xpovio于今年7月初获得FDA加速批准，联合地塞米松，用于既往接受过至少4种疗法且对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、至少2种免疫抑制剂(IMiD)、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者。

　　值得一提的是，Xpovio是首个也是唯一一个获FDA批准的核输出抑制剂，同时是首个也是唯一一个获FDA批准用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗均难治的多发性骨髓瘤(MM)患者的处方药。此外，Xpovio也是自2015年以来首次针对骨髓瘤新靶点(XPO1)的批准药物。

　　该批准基于IIb期STORM研究的缓解率数据加速批准。目前，Karyopharm正在开展随机III期BOSTON研究，评估selinexor与硼替佐米及低剂量地塞米松联合治疗方案，该研究将作为确认性研究。FDA的加速批准项目旨在加速批准治疗严重疾病及可填补重大未满足医疗需求的药物。

　　STORM是一项国际性、多中心、单组研究，评估了selinexor联合低剂量地塞米松的疗效和安全性。该研究入组了122例既往已接受过三种或多种抗骨髓瘤治疗方案(包括烷化剂、糖皮质激素、硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、抗CD38单抗)并且其骨髓瘤对糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38蛋白及最后一种疗法难治。研究中，患者接受selinexor(80mg，口服，每周2次)联合低剂量地塞米松(20mg，每周2次)治疗，直至疾病进展、死亡或不可接受的毒性。

　　结果显示，研究达到主要终点：总缓解率26%(95%CI:19-35)，包括2例(2%)严格完全缓解(sCR)、6例(5%)非常好的部分缓解(VGPR)和24例(20%)部分缓解(PR)。2例接受CAR-T疗法后病情复发的患者均获得部分缓解(PR)。根据IMWG标准，16例(13%)获得轻微反应(minimal response，MR)，48例(39%)病情稳定(SD)。达到部分或更好缓解中位时间4.1周，临床受益率(≥轻微反应)39%(95%CI:31-49)。所有缓解均经过独立审查委员会裁决。缓解的中位持续时间4.4个月(95%CI:3.7-10.8)、无进展生存期3.7个月(95%CI:3.0-5.3)、总生存期8.6个月(95%CI:6.2-11.3)。在获得临床受益(≥轻微反应)的39%患者中，中位OS为15.6个月，而在疾病进展或反应不可评估的患者中，中位OS仅为1.7个月(p<0.0001)。

　　需要指出的是，NEJM上描述的患者群体并不代表构成Xpovio获得FDA加速批准基础的患者群体。Xpovio的批准基于对硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和daratumumab难治性疾病的83例患者开展的一项预先指定的亚组分析的疗效和安全性。该亚组中，Xpovio联合低剂量地塞米松方案具有更大的受益风险比，观察到的总缓解率(ORR)为25.3%，达到首次缓解的中位时间为4周、缓解持续时间为3.8个月。

　　Xpovio的活性药物成分为selinexor，这是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂(SINE)化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1(又名CRM1)发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

　　目前，Karyopharm正在多个中后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤(SEAL研究)、子宫内膜癌、复发性胶质母细胞瘤。

　　值得一提的是，2018年8月，德琪医药与Karyopharm Therapeutics达成战略合作，共同开发4款口服创新药物，包括3款SINE XPO1拮抗剂Xpovio(selinexor)、eltanexor、verdinexor和一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274。

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