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　　免疫疗法和靶向药联用可以提高黑色素瘤治愈的可能，Merck的II期临床虽然失败了，但其临床数据也证明了这件事。现在Roche和Novartis正在做同样的事，其将PD-(L)1抗体与BRAF/MEK抑制剂联用，在III期临床试验中验证该三联疗法一线治疗晚期黑色素瘤的有效性，预计2019年年底公布临床结果。

　　黑色素瘤(Melanoma)是源于表皮正常黑色素细胞或原有痣细胞的一种恶性肿瘤，早期黑色素瘤可通过手术切除治疗，一旦发展至晚期，药物治疗就是黑色素瘤的主要治疗手段，也是术后防止黑色素瘤复发和延长患者总生存期的辅助疗法。

　　黑色素瘤患者中大约半数具有BRAF基因突变，使得MAPK通路成为当前黑色素瘤靶向药物研发的热点，尤其是BRAF抑制剂和MEK抑制剂。虽然这种2联疗法的应答率高，但大多数患者在一年内仍会复发。CTLA-4抑制剂Yervoy，PD-(L)1抑制剂Keytruda和Opdivo，Yervoy + Opdivo等免疫疗法的出现给予患者新希望，却不是所有患者。

　　一种药不行就用两种药，两种药不行就用三种药，有副作用没关系，只要可以治愈。2018年年底，MGH学者发现溶瘤病毒T-VEC + MEK抑制剂曲美替尼(Mekinist) + PD-1抑制剂组成的三联疗法在黑色素瘤小鼠模型中表现出100%持续缓解，该三联疗法的部分作用机理还不清楚，且需要开展适当的临床进行验证，但前景很好。

　　三联疗法不止这一家，Merck家的Taflinar (达拉菲尼，BRAF抑制剂) + Mekinist + Keytruda三联方案已经开展过II期临床试验。Keynote-022试验入组了120名BRAF突变的阶段III/IV的患者，三联疗法的中位无进展生存期(M-PFS)为16个月，两联疗法(Taflinar + Mekinist)为10.3个月，但HR为0.66(p=0.04287)未能达到预先设定的0.62，未能取得统计学意义上成功，错失主要终点。

　　Keynote-022的安全性数据也不大好看，三联疗法中40%的患者由于相关性副作用退出试验，而两联疗法中为20%，并且三联和两联疗法中3-4组副作用的发生率分别为58%和27%，另入PD-1单抗Keytruda后安全数据表现更差。

　　但Keynote-022的败北并非没有意义，数据表明PD-1加入三联疗法在疗效上优于两联疗法，以中位应答时间为例，三联疗法为18.7个月，而两联疗法为12.5个月。

　　Roche和Novartis同样相信PD-(L)1疗法加盟BRAF/MEK抑制剂治疗黑色素瘤的前景，两者先后开展了入组513名和538名患者的III期临床试验，一线治疗晚期黑色素瘤，主要终点均为无进展生存期(PFS)。Roche选择的三联方案为Zelboraf + Cotellic + Tecentriq，Novartis选择的三联方案为Taflinar + Mekinist + PDR001，其中PDR001是Novartis在研的一款PD-1抗体，这是其首次亮相III期临床试验。

　　据悉，Roche明年将向FDA递交三联疗法的上市申请，Novartis的临床数据将在今年年底拿到。按照Merck已完成的Keynote-022试验，由于严重的副作用，PD-(L)1抗体加入的三联疗法中将可能有近半患者退出试验组，这也是Roche和Novartis不得不面对的问题。

　　此外，就疗效而言，Roche和Novartis有一份需要超越的数据，如果按对照组两联疗法以往的临床数据作对比，则为Novartis：Tafinlar + Mekinist组9.3个月的PFS，Roche：Cotellic + Zelboraf组12.3个月的PFS，见下表。

　　先不论Roche和Novartis临床数据如何，以后还会有更多的药企参与进来，他们也许会发现给药顺序对副作用和应答率的影响，或者发现新型生物标志物提高应答率等。

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