靶向治疗虽然高效低毒，但耐药是个令人头痛的难题。尤其是在3代TKI奥希替尼耐药后，EGFR突变患者常面临无药可选。所幸，即将召开的2019WCLC（全球肺癌大会）摘要中为大家带来一种新方案，就是在EGFR-TKI耐药后加上国内恒瑞研发的阿帕替尼（小分子多靶点抗血管药），可以有效的控制住疾病。这种组合为双口服，更容易被大家接受，小编针对该方案做分享。

　　2019WCLC阿帕替尼联合TKI三项研究

　　1.阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC（摘要号P1.14-16）

　　2019-09-08，TargetedTherapy专场，地点：ExhibitHall，汇报作者：北京大学肿瘤医院杨雪

　　奥希替尼（AZD9291，泰瑞沙）是第三代EGFR靶向药（TKI），是目前EGFR突变患者的耐药后保底EGFR-TKI，因此奥希替尼耐药后治疗非常棘手。一项研究入组对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者，给予阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80mg/d）治疗。该研究的主要研究终点是PFS（无进展生存期）。2018年3月-2019年2月共有23例患者入组接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）为8.7%（2例），DCR（疾病控制率）为73.9%（17例）。截至末次随访，17例患者（73.9％）出现疾病进展，另外6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位PFS为4.0个月（95％CI=2.4-5.5个月）。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。

　　亮点：奥希替尼耐药后目前缺乏有效的标准治疗方案，这类患者大部分都是经过多种治疗方案失败的难治人群。本研究对奥希替尼耐药后的患者加上阿帕替尼，疾病控制率可以达到73.9%，已经算是不错结果，不过患者例数较少，尚待大样本临床试验来进一步明确。

　　2.阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC（数据更新）（摘要号P1.14-42）

　　2019-09-08，TargetedTherapy专场，地点：ExhibitHall，汇报作者：山西省肿瘤医院田瑞芬

　　该研究纳入了39例EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼或奥希替尼）治疗耐药的晚期NSCLC患者，其中25例患者在原TKI基础上联合阿帕替尼（起始剂量为250mg；EGFR-TKI剂量同既往使用剂量）治疗，另外14例接受化疗（培美曲塞/长春瑞滨+铂类）。

　　结果显示，阿帕替尼+EGFR-TKI组中22例可评估疗效患者的ORR为13.6%，DCR为95.5%，中位治疗时间为8.7个月，最长治疗持续时间达到了24个月。其中两例有脑转移患者的颅内病灶都得到缩小。另外2例使用250mg阿帕替尼的患者在疾病进展后将剂量增加到500mg，成功控制病情。使用厄洛替尼，或EGFR21突变，或男性患者的PFS有更长的趋势。

　　相比之下，化疗组中11例可评估疗效患者的ORR为27.3%，DCR为90.9%，中位治疗时间为4.3个月。阿帕替尼组主要3-4级不良反应为蛋白尿（12%）。

　　亮点：阿帕替尼+EGFR-tki治疗靶向耐药后患者的疗效不错，与化疗相比ORR、DCR总体差别不大，并且有更长的治疗持续时间。另外，阿帕替尼和TKI都是口服药物，使用更加方便，明显提升了患者的生活质量和依从性。

　　3.阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC的疗效及预后因素（摘要号P2.14-27）

　　2019-09-08，TargetedTherapy专场，地点：ExhibitHall，汇报作者：唐山市人民医院董桂兰

　　该研究共纳入了23例1代TKI耐药后的EGFR突变NSCLC患者，在原TKI基础上加用阿帕替尼（250mg/天）进行治疗。在17例可评估疗效患者中，ORR为17.6%，DCR为82.4%，中位PFS达到8个月，有高血压和无高血压患者PFS分别为6.8vs4.1个月。常见不良反应包括高血压（64.7%），手足综合征（29.4%）和乏力（11.8%）。

　　亮点：与前两个研究结论相似，1代EGFR-TKI耐药后加上阿帕替尼可以保证极高的疾病控制率，安全性可控。另外，药物引起高血压可能是个疗效预测指标，期待大会上的数据报道。

　　除了以上三个即将在2019WCLC大会上公布的研究外，既往也有阿帕替尼联合TKI治疗耐药的其他研究及案例文献报道。

　　其他研究和个案报道

　　1.阿帕替尼联合埃克替尼治疗埃克替尼耐药的NSCLC患者

　　一项回顾性研究纳入了27例对埃克替尼（1代EGFRtki）耐药的患者，用埃克替尼+阿帕替尼（500mg/天）治疗。结果显示，ORR为11.1%，DCR为81.5%，中位PFS为5.33个月，中位治疗时间为7.47个月，中位OS未达到。

　　进一步分析发现，共14例患者在二线使用该联合方案，ORR和DCR为7.1%和78.6%；共13例在三线及以上使用该治疗方案，ORR和DCR为15.4%和84.6%。另外，使用埃克替尼在6个月之内进展的患者中位PFS更长，为7.37vs2.6个月，提示在1代EGFR-TKI治疗后短时间耐药的患者加上阿帕替尼可以起到更好的效果。常见不良反应为高血压（44.4%）和疲乏（37%）。

　　2.国内真实案例：1代TKI耐压后加上阿帕替尼，可稳住病情

　　患者一，62岁男性，晚期EGFR19del阳性肺腺癌患者，CEA升高。患者在一线使用1代EGFR-TKI埃克替尼125mg（每日三次），达到疾病稳定（SD），不过CEA仍在上升。于是患者使用放疗（200cGyx30f）联合埃克替尼联合培美曲赛+顺铂（化疗6周期）。之后疾病进展时，患者使用埃克替尼（125mg，tid）+阿帕替尼（250mg/天），CT显示达到了疾病稳定（SD），至文献报道时患者的PFS已经达到了6个月，有2-3级手足综合征和口腔溃疡。

　　上图为患者一在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比

　　患者二，66岁女性，晚期肺腺癌EGFR19del阳性，使用埃克替尼125mg，tid治疗，达到SD。10个月后，出现多发骨转移，遂在埃克替尼基础上加用阿帕替尼250mg/天治疗。三个月后，CT显示肿瘤缩小达到部分缓解（PR），PFS目前已经超过4个月，出现2-3级口腔溃疡。

　　上图为患者二在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比

　　患者三，61岁男性吸烟患者，晚期肺腺癌EGFR19del和L858R共突变，使用埃克替尼一线治疗，7个月后疾病进展，胸水增加伴有CEA水平升高。患者在埃克替尼基础上加用阿帕替尼250mg/d，4个月后CT显示胸水得到控制，CEA降低，达到SD，目前PFS已经超过4个月，患者也出现2-3级手足综合征和口腔溃疡。

　　上图为患者三在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比

　　亮点解析：从多个研究来看，无论是1/2/3代EGFR-TKI治疗的患者，在耐药后加上阿帕替尼都可以达到较高的疾病控制率。即使是多线耐药的难治性患者（如奥希替尼耐药），阿帕替尼也可以起到不错的疗效。阿帕替尼和EGFRtki双口服解救耐药的组合，不但有效，而且使用方便，大幅提高患者生活质量和依从性。当然，阿帕替尼的最佳使用剂量、疗效预测指标、最佳联合时机等因素还需要大样本研究来揭晓。其实，阿帕替尼协助EGFR-tki挽救耐药的方案是有牢固的理论依据的，下文小编简单说明。

　　阿帕替尼抗耐药的机制

　　1.VEGF（血管内皮生长因子）水平升高与EGFR靶向耐药有关

　　有研究表明，EGFR-TKI耐药后，肿瘤细胞对EGFR信号的依赖性降低，同时VEGF（血管内皮生长因子）水平会提高，因此认为VEGF依赖性肿瘤生长是EGFR的耐药机制之一（如下图）。阿帕替尼为抗血管生成药，正好瞄准了这一耐药机制，抑制肿瘤耐药旁路激活。

　　一项细胞研究中，图B显示厄洛替尼治疗EGFR突变细胞群4天后，相比对照组可以降低肿瘤VEGF蛋白表达水平，不过在第68天，VEGF再次升高。随后使用厄洛替尼vs厄洛替尼+贝伐单抗（抗血管药）治疗，在第75天，联合治疗组成功将VEGF水平降到最低。

　　2.抗血管药可一石二鸟！？本身不仅能“饿死”癌细胞，还能增加其他药物的作用

　　特别有趣的是，抗血管生成药不仅自身就有抗肿瘤的作用，而且还能提升其他药物的疗效。我们知道正常的组织中，血管系统都由成熟血管规律地组成，分别由促血管生成分子和抗血管生成分子两者平衡协调而成（下图a），这种情况用抗血管药可能也不会发生变化。

　　而肿瘤组织的血管分布不同于正常组织，异常紊乱，影响治疗药物和营养物质的输送（下图b）。巧妙地使用抗血管生成药可能会将不成熟的血管“精简化”，正常化肿瘤血管系统，制造出有利于药物分布的“规范”网络，起到增效作用（下图c）。当然，抗血管药也可以通过修剪/凝固肿瘤新生血管，减少肿瘤血供，“饿死”肿瘤（下图d），这也是这种药研发的原先目的。与靶向药联用，抗血管药除了自身发挥抗肿瘤作用外，还能增强靶向药疗效。

　　总结

　　随着医学的不断进步，靶向耐药开始出现多种克服方案，新方案的研究逐渐顶替了传统化疗的位置。期待这种双口服联合方案不仅限于EGFR，可以多面开花，带给耐药患者新希望。

　　参考文献：

　　1.2019WCLCabstracts

　　2.PinghuiXiaetal.CombinationtherapyofapatinibwithicotinibforprimaryacquiredicotinibresistanceinpatientswithadvancedpulmonaryadenocarcinomawithEGFRmutation.2018

　　3.JianpingXuetal.apatinibplusicotinibintreatingadvancednonsmallcelllungcanceraftericotinibtreatmentfailure:aretrospectivestudy.2017

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