以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗在非小细胞肺癌中的一线研究数据令人瞩目，并已经成为无驱动基因，PD-L1高表达，不可手术的局部或转移性晚期非小细胞肺癌患者新的一线治疗手段之一。

　　那么PD-1到底该怎么使用呢？科普君带大家来了解一下——使用PD-1之前一定要知道的八个问题！

　　一、PD-1抑制剂的疗效如何？

　　目前免疫治疗单药在实体瘤中的疗效大都在20%左右，PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和病友们还如此疯狂和痴迷呢？

　　主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。

　　此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：

　　（1）联合另一个免疫治疗药物

　　CheckMate227的研究结果表明：相比化疗，O药+伊匹单抗（Y药）一线治疗PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌展现出了显著性生存期获益，为无基因突变的广大肺癌患者带来了无需化疗加入的免疫方案。

　　（2）联合化疗

　　美国FDA已于2017年5月批准了帕博利珠单抗（Pembrolizumab，K药）联合培美曲塞+铂类用于既往未经治疗的无驱动基因突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者的治疗，把晚期非小细胞肺癌患者的治疗带入了一个新阶段。

　　（3）联合放疗

　　传统的放射治疗可与PD-1抑制剂联合，刺激CD8T细胞介导的肿瘤清除。一项黑色素瘤与肾癌的动物模型研究发现，PD-1抑制剂联合放疗可使肿瘤原发灶消失，并产生“远隔效应”，【1】使远处转移灶的肿瘤体积缩小66%。

　　（4）联合EGFR靶向药

　　PD-1抑制剂与EGFR抑制剂联合用药可能通过增强CD8+T细胞的活性，增加DC的招募和聚集，从而提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。因此，PD-1/PD-L1抑制剂与EGFR-TKI联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的研究不断涌现，O药+厄洛替尼，K药+厄洛替尼/吉非替尼，I药+吉非替尼。

　　（5）联合抗血管生成药

　　抗肿瘤免疫反应与肿瘤血管生成的相关通路存在相互影响。血管内皮生长因子（VEGF）阻碍肿瘤特异性?细胞和其他免疫效应细胞向肿瘤微环境的浸润和迁移，影响免疫治疗的疗效，因此，VEGF抑制剂可通过拮抗多种途径增强机体的抗肿瘤免疫效应。

　　二、五个指标可以预测PD-1疗效

　　临床研究表明，只有约20%的患者能从PD-1药物中获益，换一句话说，那些不能获益的患者钱是不是白花了。我们总结了最近关于预测PD-1疗效的相关研究，找出以下五种预测因子，希望能够帮助患者节约时间和金钱。

　　1、PD-L1表达水平

　　PD-L1是表达于肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1，它的表达量直接决定了使用免疫治疗的疗效。一般而言，高表达PD-L1（>50%）的肺癌患者更能够从免疫治疗中获益。已有数据表明，高表达PD-L1的患者使用PD-1抗体O药后的五年生存率到达了43%。

　　2、肿瘤突变负荷（TMB）

　　TMB是一种定量的生物标志物，它表示了人体内每百万个碱基中发生错误的数量。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，肿瘤突变负荷高（＞62）的肿瘤患者对于免疫治疗具有更高的治疗有效性。

　　3、肿瘤浸润T细胞含量

　　PD-1/PD-L1治疗的根本在于激活T细胞，使其更好地对抗肿瘤。但如果肿瘤微环境中毫无T细胞的踪影，那么PD-1药物还能发挥作用吗？

　　已有相关报道，免疫治疗的效果和肿瘤是否被免疫细胞浸润有关，若是肿瘤中无肿瘤浸润T细胞，PD-1药物将毫无用武之地。所以，肿瘤组织中有丰富的T细胞，那它对免疫疗法的响应较高。

　　4、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）

　　NLR是指血常规中性粒细胞与其它淋巴细胞计数的比值，它是全身性炎症的标志物，并且与各种癌症患者的临床收益相关。

　　5、STK11/LKB1突变

　　KRAS是肺腺癌中最常见的致癌驱动因子，研究结果提示STK11/LKB1突变是KRAS突变的肺腺癌PD-1抑制剂原发耐药的主要驱动因素，这提示有STK11/LKB1突变的患者免疫治疗效果不佳。

　　三、PD-1/PD-L1单抗可以超适应症使用吗？

　　已经在国内上市的免疫PD-1药物有两种，分别是帕博丽珠单抗（Keytruda，俗称“K药”）和纳武利珠单抗（Opdivo，俗称“O药”）。

　　如果国家没有批准的适应症，医生在临床上使用，就叫超适应证使用。但是，如果一个药在国际上已经有临床试验结果，国际上也已经有药品监管部门批准了适应证，而中国因为各种情况，导致药物已经上市但某些适应证还没有获批，在这种特殊情况下使用是可以的。

　　但是，如果一个药在国外没有获批适应证，在国内也没有获批适应证，这是不可以在临床上使用的。即使是病人要求，医生也不应该答应。

　　除了患者要了解药物的适应症与自身条件是否相符外，获批适应症最重要的一个问题是和医保之间的联系。另外也会牵涉到一个慈善供药的问题。中国各大药厂都推出了慈善供药的政策，如患者用够几个疗程以后，如果有效就可以免费用药。而且，一定是在这个药物的适应症之内才能推出慈善供药。

　　四、PD-1的不良反应有多大？

　　PD-1常见副作用就是皮疹、发热等，常见的流感样症状包括，退烧、止痛、多休息等，对症治疗即可。

　　免疫性炎症：如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉汾酸脂等免疫抑制剂。

　　控制严重不良反应的关键在于早期诊断，必要时需积极快速使用激素和其他免疫抑制药物，目前没有有效标记物检测免疫治疗的毒副作用，所以用药前的评估，需要找有经验的医生来做，这点非常重要！

　　五、如果PD-1起效，应该用多长时间？

　　目前国内外的标准方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的患者，建议用满2年。

　　若使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

　　六、PD-1抑制剂会产生耐药吗？

　　尽管PD-1抑制剂疗效较持久但仍会出现耐药的难题。免疫治疗耐药可分为原发性耐药、适应性免疫耐药以及获得性耐药三种类型。

　　原发性耐药是指患者对初次接受的免疫治疗就产生了抵抗性，无主动免疫反应；

　　适应性免疫耐药是指肿瘤被免疫系统识别后，癌细胞可以通过适应免疫系统的攻击，为自己穿上“防护罩”保护自己，从而导致免疫耐药；

　　获得性耐药是指最初对免疫治疗有一定的疗效，但一段时间后肿瘤复发并进展，免疫药物对肿瘤不再起效；

　　在PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中，约有60%的患者属于原发性耐药，还有一部分患者在初始响应后出现了获得性耐药。

　　免疫治疗仍处于高速发展的研究阶段，目前在克服耐药领域主要是通过以免疫治疗为基石，联合其他治疗方式的治疗，达到克服各类免疫耐药的目的，包括免疫治疗联合抗血管新生治疗，化疗，放疗，靶向治疗以及不同靶点的免疫药物的联合均取得了一定的进展。

　　七，使用一种PD-1单抗后可以更换另一种PD-1吗？

　　有的患者想问，自己一开始吃的K药，国内的PD-1上市后价格便宜很多，可不可以换成国产的呢？

　　陆舜教授曾在采访中说到：不是所有PD-1/L1单抗都一样。我们举个例子，辉瑞跟默克雪莱诺的PD-L1单抗（Avelumab）在二线治疗非小细胞肺癌的临床研究（JAVELINLung200）结果失败了，这至少证明PD-1单抗和PD-L1单抗的临床疗效是不一样的。另外，我们现在也知道在中国有一些PD-1单抗有独特的毒性。

　　所以，总体而言，目前没有证据证明不同的PD-1单抗在临床治疗上必定会有相同的临床结局，也没有证据证明它们之间是可以替换使用的。

　　八、患者使用前需要注意哪些事项？

　　首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。

　　其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

　　最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。

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