2019年09月08日讯 /生物谷BIOON/ --瑞士制药巨头罗氏(Roche)控股的日本药企中外制药(Chugai)近日宣布，已向日本卫生劳动福利部(MHLW)提交了一份申请，扩大FoundationOne? CDx Cancer Genomic Profile(以下简称“F1CDx”，癌症基因组分析测试)的使用，作为靶向抗癌药Rozlytrek(entrectinib)100mg和200mg胶囊治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一款伴随诊断试剂盒。今年3月15日，中外制药向MHLW提交了Rozlytrek治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的监管申请文件，目前该申请正在审查中。

　　F1CDx是由罗氏旗下癌症诊疗公司Foundation Medicine开发的一款基于体外诊断设备的下一代测序产品，利用从患者肿瘤组织分离出的DNA，检测和分析324个基因中的替代、插入和删除改变、选定的基因重排，以及包括微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负担(TMB)在内的基因组标签(genomic signature)。作为一款综合性的辅助诊断功能，截至目前，这款试剂盒在日本已被批准用于14种分子靶向药物的伴随诊断。

　　此次提交的申请，旨在扩大这款检测产品的用途，作为一款伴随诊断试剂盒，利用新一代测序仪检测ROS1基因融合，筛查出最有可能从Rozlytrek治疗中受益的ROS1融合阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。ROS1融合基因是由于染色体易位而使ROS1基因与其他基因(CD74等)融合而形成的一种异常基因。由ROS1融合基因产生的ROS1融合激酶被认为具有促进癌细胞增殖的作用。ROS1融合基因在约1-2%的NSCLC中存在，其中在腺癌中表达较多。

　　Rozlytrek是一种ROS1/TRK抑制剂，于今年6月18日获得MHLW批准，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性晚期复发性实体瘤成人及儿科患者。该药是一种新型“广谱”抗癌药，是日本批准靶向NTRK基因融合的首个肿瘤不可知论(tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关)药物。NTRK基因融合已经在一系列难以治疗的实体瘤类型中得到了鉴定，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌。NTRK基因融合的生物标志物检测是唯一的方法来确定哪些患者可能有资格接受Rozlytrek治疗。

　　今年6月底，FoundationOne? CDx Cancer Genomic Profile(癌症基因组分析测试)在日本首次获批，这是日本批准的首个基于泛肿瘤伴随诊断的下一代测序产品，作为Rozlytrek的伴随诊断试剂盒，通过检测肿瘤NTRK融合基因(NTRK1、NTRK2、NTRK3和其他基因之间的融合基因)，从而筛查出适合Rozlytrek治疗的目标患者。

　　Rozlytrek的活性药物成分为entrectinib，这是一种口服、选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK1/2/3(编码TRKA/TRKB/TRKC)或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌(CUP)。

　　在美国，Rozlytrek于2019年8月15日获得FDA批准：(1)治疗12岁及以上NTRK融合阳性晚期实体瘤儿童及成人患者;(2)治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。在欧盟，欧洲药品管理局(EMA)之前也已授予Rozlytrek优先药物资格(PRIME)。之前，Rozlytrek已分别获美国、欧盟、日本授予突破性药物资格(BTD)、优先药物资格(PRIME)、SAKIGAKE资格(创新药物)和孤儿药资格。

　　特别值得一提的是，Rozlytrek是FDA批准的第三款基于不同类型肿瘤的共同生物标志物而不是肿瘤起源组织类型的抗癌药，标志着“肿瘤不可知论(tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关)”癌症药物开发的新模式。该机构之前批准的“肿瘤不可知论”适应症包括：2017年5月批准默沙东Keytruda(可瑞达，帕博利珠单抗)治疗微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)实体瘤儿童和成人患者，2018年12月批准拜耳Vitrakvi(larotrectinib)治疗NTRK基因融合晚期实体瘤儿童和成人。

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