2019年世界肺癌大会（WCLC）完美落幕，靶向专场的各种研究结果喷涌而现。常见靶点如EGFR的奥希替尼、ALK的布加替尼等数据更新，一线高效，后线力挽狂澜。KRAS黑马AMG510闪耀全场，此外大会还报道了新靶点的研究，如NRG1、TROP2等等。小编挑选最新研究结果，PK既往其他靶向药的疗效，与君共赏。

　　EGFR突变

　　EGFR突变在晚期肺腺癌中占40%左右。目前药物种类繁多。且国产进口都纷纷爆发。同时使用时注意常见靶点和罕见靶点的区分。

　　备注：ORR为客观缓解率，PFS为无进展生存期，OS为总生存期。

　　针对不同的突变，选药方式不同

　　1.EGFR常见突变（DEL19、L858R）：

　　2.EGFR难治突变20ins

　　3.EGFR罕见突变（G719x、L861Q和S768I等）

　　ALK重排/融合

　　ALK重排/融合在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率占2-5%，目前可用的靶向药有1代TKI克唑替尼，二代TKI色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及恩莎替尼，三代TKI劳拉替尼。

　　ALK融合患者常用的靶向药序贯方案有：

　　①克唑替尼——色瑞替尼/阿来替尼/布加替尼——劳拉替尼

　　②色瑞替尼/阿来替尼——布加替尼——劳拉替尼

　　ALK“钻石突变”可选择的靶向药众多，并且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，靶向药序贯治疗后生存期大大延长。2019WCLC大会还有不少更新亮点。

　　1.塞瑞替尼450mg随餐中国人群中安全性表现刷新ASCEND8记录

　　在以往的研究中，Ceritinib750mg禁食，由于胃肠道或肝脏毒性，治疗中断率较高。这是一项真实世界研究，旨在评估色瑞替尼450mg对中国患者的安全性和初步疗效。研究纳入51例接受色瑞替尼治疗的ALK/ROS1+NSCLC患者，回顾性分析其安全性和初步疗效。

　　不良事件(AE)发生率为76%，多数为1/2级。仅有2例患者因AE降低至300mg，无患者因Ceritinib相关AE死亡或终止治疗。ORR为41.0%，DCR为87.2%。试验证实色瑞替尼450mg具有较好的安全性和有效性，与ASCEND-8相比，安全性更胜一筹。

　　2.阿来替尼耐药后，用布加替尼治疗还有效

　　阿来替尼和布加替尼都属于ALK二代TKI。在日本的J-ALTA研究中，分析了9例既往对阿来替尼耐药的患者使用布加替尼治疗的疗效。其中有44%患者存在脑转移。结果显示，研究者评估的布加替尼ORR为56%，DCR（疾病控制率）为89%。研究提示，对于2代ALKtki耐药的患者，布加替尼治疗还能有效，说明布加有不错的保底作用。

　　3.ALK耐药机制分析，个体化的精准用药是未来发展前景

　　1代、2代、3代ALK抑制剂耐药后，都有可能出现ALK亚型的继发突变，或是ALK突变消失。每个ALK-TKI对不同的ALK突变亚型有疗效差异，比如劳拉替尼和布加替尼对G1202R敏感；劳拉替尼、布加替尼、色瑞替尼对I1171、V1180敏感；劳拉替尼、布加替尼、阿来替尼对F1174敏感；克唑替尼对L1198F、met通路敏感。

　　因此，ALKtki耐药后，建议还是做基因检测以针对性选择下一步用药。对此，国际上也开展了个体化精准用药的研究。

　　KRAS突变

　　KRAS在NSCLC占了13%以上。在下表给大家总结目前肺癌KRAS突变的数据。

　　1.AMG510的后线ORR达48%

　　2019WCLC大会的KRAS黑马非AMG510莫属。截至本次数据分析，共纳入了23例KRAS突变晚期NSCLC患者使用该药治疗。结果显示，总人群的ORR达到48%，DCR为96%。使用960mg剂量AMG510的患者ORR为54%，DCR达到100%！疗效数据与之前的报道基本一致。达到PR的患者，中位DOR为15.1周。达到疾病稳定（SD）的患者，中位DOR为10周。

　　2.CAR-T治疗KRAS+NSCLC显示初步的抗肿瘤活性

　　KRAS突变是预后差的标志物，还没有靶向治疗（AMG510只是针对G12C），但在临床中显示对检查点抑制剂应答更好也有着更高的TMB，所以如何来提升免疫治疗的疗效呢？一项临床1期结果显示，14例患者在胸膜腔内注射单次剂量CAR-T后随即接受检查点抑制剂治疗获得2例CR、5例PR和4例SD

　　NTRK融合

　　今年WCLC更新了拉罗替尼治疗NTRK融合肿瘤的肺癌患者数据。NTRK阳性晚期肺癌的ORR为75%，颅内有效率为67%，中位DOR未达到。

　　NRG1融合

　　来自一小组肺癌患者的研究结果进一步证明，阿法替尼（afatinib）对NRG1融合的肺腺癌患者是一种潜在且有效治疗方法：分析结果显示，4例与NRG1基因融合相关的肺腺癌患者在使用阿法替尼治疗后均有一定程度的反应或肿瘤稳定。最后，研究人员总结道:“有必要对更大范围的接受阿法替尼治疗的NRG1融合阳性NSCLC患者进行前瞻性研究，以更好地评估其潜在活性。”

　　TROP2蛋白高表达

　　DS-1062是第一三共采用专有的DXdADC技术，开发的靶向TROP2的抗体偶联药物。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。

　　一项开放标签的1期临床试验评估了DS-1062治疗经治NSCLC患者的安全性和耐受性。该研究表明，在46名可被评估的患者中（DS-1062使用剂量在0.27mg/kg-10.0mg/kg之间），12名患者达到部分缓解。7名接受8.0mg/kg推荐剂量的患者中，5名达到了部分缓解，其它两名患者目前病情稳定。截至2019年8月20日，还有35名患者正在进行试验。此外，DS-1062的耐受性良好，最常见的不良反应包括疲劳和恶心。

　　ROS1融合

　　大约2%的NSCLC患者，3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合。2019V2版肺癌NCCN指南更新，将ROS1的检测地位提高，作为晚期肺腺癌和部分鳞癌初治检测中必须检测的基因。FDA批准治疗ROS1阳性的药物有克唑替尼、Entrectinib，此外治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，TPX005,以及DS-6051b。已公布的疗效如下图所示。

　　各药有效率都不错，在60%以上。很多新药的PFS都未成熟，2019WCLC更新的亮点如下。

　　1.各个靶向药高效控脑

　　大会公布了劳拉替尼的对TKI未治患者的颅内缓解率为67%，对经治患者的颅内缓解率为53%。恩曲替尼的颅内缓解率为55%。洛普替尼的颅内缓解率为（TKI未治:100%，经治75%）。

　　2.卡博替尼治疗ROS1+NSCLC，D2033N、G2032R突变的病灶显著缩小

　　一项Ⅱ期试验评估了卡博替尼在ros1重组肺癌患者中的活性。研究纳入6例患者，均接受过>1种ROS1抑制剂，予卡博替尼60mg，每日一次。

　　最终，2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。一位缓解的患者有D2033N突变，病灶缩小92%。另一位缓解的患者有G2032R突变。试验的第一阶段已达到预定终点，正在进入第二阶段。

　　MET异常

　　目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增，均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同，又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种。目前，克唑替尼已上市，而capmatinib已获得FDA授予突破性疗法认定，相信不久后也有望上市。

　　2019WCLC大会不仅公布了各个METtki的疗效，还有耐药机制。45%的耐药是由于脱靶效应；35%属于中靶耐药，METtki耐药后也会继发MET点突变，并且根据METtki分型的不同（根据结合位点分为1、2、3型），耐药机制也有差异，具体如下。

　　RET融合

　　约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合。NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！

　　2019WCLC大会最大的亮点莫过于礼来的RET抑制剂。

　　1.RET抑制剂selpercatinib治疗NSCLC的后续ORR为68%，一线ORR为85%

　　在名为LIBRETTO-001的1/2期临床试验中，105名多线失败的经治NSCLC患者接受了selpercatinib（LOXO-292）的治疗。试验结果表明，，selpercatinib的ORR达到68%，其中完全缓解率（CR）为2%。颅内缓解率为91%，完全缓解率达到18%。中位缓解时间（DOR）达到20.3个月，中位无进展生存期（PFS）达到18.4个月。

　　礼来同时汇报了selpercatinib治疗携带RET基因融合的初治NSCLC患者的试验结果。在包含34名患者的数据分析中，selpercatinib达到85%的ORR。

　　2.BLU667的总体ORR达58%

　　有48例可评估疗效的RET基因融合患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。

　　中位DOR未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。

　　HER2突变

　　目前可用的药物有：T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

　　2019WCLC公布了一项T-DM1治疗成功的案例报道。一位60岁男性患者，晚期肺腺癌，HER2突变，一线使用卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗，并用贝伐单抗维持。复发后，使用多西他赛+曲妥珠单抗治疗。再次进展时，患者使用T-DM1治疗，3个用药周期后，患者症状明显改善，恢复正常生活能力，疗效持续了6个月。

　　BRAF突变

　　对于BRAFV600突变NSCLC患者，NCCN治疗指南中，一线方案推荐含铂化疗或达拉非尼联合曲美替尼。

　　2019WCLC更新了三项研究。

　　1.达拉非尼联合曲美替尼的DCR达100%

　　中国医学科学院肿瘤医院李峻岭等的一项回顾性研究，27例转移性或晚期BRAF突变（其中24例V600E突变）NSCLC患者接受了治疗，一线治疗疗效见表1。3例非V600E突变，一线治疗方案均为化疗，2例稳定，1例进展。

　　2.达拉非尼联合曲美替尼的一线ORR为64%

　　法国J.B.Auliac等的一项回顾性研究，40例V600E突变NSCLC患者接受了达拉非尼联合曲美替尼治疗，见表2。

　　3.BRAF的免疫疗效较其他突变更好

　　美国安德森癌症中心MarceloV.Negrao等的一项研究发现BRAF突变NSCLC患者比其它驱动基因对免疫治疗响应更好。MDACC队列中，BRAF组的中位PFS为7.4个月，远高于其他组。

　　参考文献：

　　2019WCLC

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