化疗和免疫治疗

　　※韩国首尔成钧馆大学医学院的Myung-JuAhn等分析了59例RET融合晚期或复发性NSCLC患者的基本特征和治疗情况。患者中位年龄56岁，男性占53%，不吸烟者占51%，腺癌90%，多形性癌3%，神经内分泌癌3%，鳞癌2%，小细胞癌2%。

　　17例（29%）患者在确诊或复发时发现有脑转移，另外有11例（19%）在治疗过程中发生脑转移，中位发生时间19个月。脑膜转移4例（7%），都合并有脑实质转移。

　　检测方法为FISH，NGS，或二者结合，KIF5B-RET为最常见类型，其次是CCDC6-RET。

　　中位总生存期35.3个月。46例患者接受了含培美曲塞的化疗方案，总有效率53%，中位无进展生存期8.5个月。13例患者接受了免疫治疗，总有效率7%，中位无进展生存期1.5个月，而且没有发现PD_L1表达高低的影响。

　　靶向治疗

　　※阿来替尼

　　巴西ArturKatz.等报道了4例RET融合晚期NSCLC患者的治疗情况，均接受过含培美曲塞的化疗方案，其中3例免疫治疗无效。阿来替尼600mgBID，2例（KIF5B-RET和CCDC6-RET各1例）部分缓解，无进展时间均为5个月，另外2例（均为KIF5B-RET）进展。

　　日本NorikoYanagitani等报道了ALL-RET临床结果，34例系统化疗后进展或复发的RET融合NSCLC患者接受了阿来替尼的治疗，28例450mgBID，6例600mgBID，最大耐受剂量确定为450mgBID，血药浓度接近ALK融合NSCLC患者使用600mgBID。

　　25例之前未接受过RET-TKI治疗的患者，阿来替尼仅1例（KIF5B-RET）部分缓解，总有效率4%，疾病控制率52%，中位无进展生存期3.4个月，中位总生存期19个月。5例之前接受过其它RET-TKI治疗的患者，阿来替尼无1例有效。

　　※Selpercatinib（LOXO-292）

　　LIBRETTO-001二期临床结果，105例RET融合NSCLC，总有效率68%，疾病控制率94%，中位无进展生存期18.4个月。其中11例脑转移患者，总有效率91%，疾病控制率100%。

　　常见不良反应有口干、腹泻、便秘、肝转氨酶升高、外周水肿、恶心、头痛、乏力、肌酐升高和高血压等，多数为1-2级，耐受性良好。与药物有关的3-4级不良反应为肝转氨酶升高和高血压，仅有9例（1.7%）患者因不良反应停药，没有患者因不良反应死亡。

　　Selpercatinib将于2019年底申请上市。

　　※Pralsetinib（BLU-667）

　　中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准RET抑制剂BLU-667在中国的I期临床试验，该试验作为国际ARROW研究的中国部分。ARROW研究是国际多中心临床试验，总共拟入组422人，其中中国90人。本试验的适应症是甲状腺髓样癌、RET融合NSCLC和其他RET变异晚期实体肿瘤。国内研究中心设在天津市肿瘤医院，主要研究者是高明主任。

　　2019ASCO会议报道了ARROW研究进展，在可评价疗效的48例RET融合NSCLC患者中，总有效率58%，疾病控制率96%，28例部分缓解患者中，19例患者的持续缓解时间超过6个月。

　　BLU-667对不同类型的RET融合伴侣均有效，而且对RET守门人突变V804L/M敏感。

　　BLU-667耐受性良好，治疗相关3级以上不良事件主要有中性粒细胞减少（13%）、高血压（10%）、贫血（4%）、白血球減少症（3%）、肌酐升高（3%）、AST升高（2%）和AST升高（2%）。仅有4%患者因不良反应停药。

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