肝癌靶向免疫新药辈出，前景无限，靶向药有索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼，免疫药有纳武单抗、帕博利珠单抗，不过单药的疗效有限。为了寻求更加高效低毒的治疗方案，研究方向逐渐步入联合治疗。尤其是免疫联合靶向，众所周知，靶向药的特点是起效快、特异性高，但是容易耐药，而PD-1/PD-L1起效慢，但是一旦起效就会长期有效，那么PD-1/PD-L1与靶向药联合使用，会不会产生特异性高、起效快、疗效持久的效果呢？

　　国际多研究证实，FDA认定，免疫联合靶向高效低毒

　　用临床数据说话，前几日，FDA授予K药联合乐伐替尼突破性疗法认定，用于一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者。这项获批基于KEYNOTE-524/Study116Ⅰb期研究的中期结果，独立评估委员会评估的有效率为50%，疾病控制率为93.3%，没有观察到新的不良事件，这项方案有望冲榜肝癌一线治疗。

　　在去年，阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝细胞癌，也获得FDA突破性疗法的称号。2018ESMO更新结果，联合方案的有效率为32%，疾病控制率为78%。除此之外，还有很多免疫联合靶向的临床试验正在开展，如K药联合瑞戈非尼一线治疗肝细胞癌的试验等等。

　　国内免疫靶向强强联合，二线有效率50%

　　国际研究精彩纷呈，国内药企不甘落后。恒瑞开展了一项卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，卡瑞利珠单抗恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1IgG4单克隆抗体。试验招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS为7.2个月，中位OS尚未达到。

　　在安全性方面，SHR-1210与阿帕替尼联合使用发生的副反应表现与单药使用时的情况相似，主要是高血压和转氨酶升高等。

　　基于这项研究成果，2019年2019年5月31日，CDE官网上公布拟将卡瑞利珠单抗纳入优先审评，适应症为接受过索拉非尼和/或奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受的肝癌，即肝癌二线。

　　真实案例：恒瑞PD1联合阿帕替尼治疗HCC患者，达到完全缓解

　　1例52岁男性患者，乙肝肝硬化30年病史。2年前，因AFP持续升高8个月，患者首次入院诊治。CT显示S4b段单个病灶，直径1.7cm，诊断为肝细胞癌（HCC），BCLC0期。入院前抗病毒药恩替卡韦治疗6个月，入院立即执行肝切除术，术后患者恢复良好。之后二次住院时，患者再次接受肝切除术。第三次入院治疗时，接受射频消融治疗（RFA）。第四次入院时，患者BCLCB期，决定行DEB-TACE(载药微球栓塞)。此外口服索拉非尼200mg，每日2次，持续10个月后，肿瘤进展。

　　患者第五次入院，肝功能仍然正常，实验室数据显示，白蛋白=48.9g/L，总胆红素=8.4umol/L，直接胆红素=3.2umol/L，丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶=21.9/28.7U/L，HBVDNA阴性，凝血酶原时间(PT)=13.6s，INR=1.07，AFP=1210.0ng/ml，Childpugh评分=A5。MRI和CT显示肝脏S6存在2个病灶，最大直径为1.3cm，胸部和脑部CT未见转移，BCLCA4期。

　　医生主张再次肝切除术，然而患者和家属强烈反对包括手术在内的任何侵入性治疗。因此在充分评估患者病情和患者知情同意的情况下，2018年7月，患者接受恒瑞的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。卡瑞利珠单抗一次200mg，两周一次；阿帕替尼一次250mg，每日一次；每4周为一周期。治疗6个周期后，CT显示完全缓解。AFP从1210.0ng/ml下降至正常水平，肝功能保持正常（ChildPughA5）。

　　不良反应上，PD1导致2级甲状腺功能减退，阿帕替尼导致2级的手足综合征、高血压、蛋白尿、头痛、牙龈出血和1级的血尿。两药共同导致1级的白细胞减少。总体来说，副作用可以耐受。

　　PD-1联合阿帕替尼进军一线，研究火热开展中

　　凭借着出色的临床数据，SHR-1210联合阿帕替尼具备了成为肝癌一线治疗的潜力。目前一项SHR-1210联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期国际试验正在开展，招募病理确诊为肝细胞癌的患者，需要患者既往未接受过任何针对HCC的系统治疗，允许患者接受过局部治疗，包括介入、消融、放疗等。名额有限，有需要的患者可以扫描下方二维码，报名临床试验！

　　扫码报名临床试验

　　SHR-1210联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期国际试验正在开展

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