法国药企施维雅（Servier）与合作伙伴大鹏制药（TaihoPharmaceutical）近日联合宣布，欧盟委员会（EC）已批准Lonsurf（trifluridine/tipiracil）用于既往已接受至少2种系统治疗方案控制晚期疾病的转移性胃癌（mGC，包括转移性胃食管交界腺癌[mGEJC]）成人患者的治疗。

　　胃癌是一种在胃黏膜内形成恶性细胞的疾病，是全世界第五大最常见的癌症，也是仅次于肺癌和肝癌的第三常见死亡原因，每年估计有723000人因胃癌死亡。在过去20年中，有转移的胃癌患者比例已经上升至40%以上。晚期胃癌的标准化疗方案包括氟嘧啶、铂衍生物和紫杉烷类或伊立替康。在化疗中加入trastuzumab是HER2-neu阳性晚期胃癌患者的治疗标准。然而，在一线和二线治疗失败后，标准三线疗法是很有限的。

　　Lonsurf（又称TAS-102）是一种新型抗代谢复方药物，由抗肿瘤核苷类似物FTD（三氟胸苷，trifluridine）和胸苷磷酸化酶抑制剂TPI（tipiracil）组成。其中，FTD可在DNA复制过程中取代胸腺嘧啶直接掺入DNA双链，导致DNA功能障碍，干扰癌细胞DNA的合成；TPI则能够抑制与FTD分解相关的胸腺磷酸化酶，减少FTD的降解，维持FTD的血药浓度。

　　Lonsurf的获批，基于一项全球性III期临床研究TAGS（TAS-102GastricStudy）的数据。这是一项随机、双盲研究，在对标准疗法难治的转移性胃癌患者中开展，评估了Lonsurf联合最佳支持疗法（BSC）方案相对于安慰剂联合BSC方案的疗效和安全性。

　　研究纳入了先前已经接受过至少2线化疗并经历过放疗的不可切除转移性胃癌患者。Lonsurf组每28天一个周期，其中1-5天，8-12天每天口服两次Lonsurf，单次剂量为35mg/m2，对照组为安慰剂。

　　研究结果：LonsurfVS安慰剂

　　中位总生存期OS：5.7个月vs2.1个月；

　　中位无进展生存期PFS：2.0个月vs1.8个月；

　　客观缓解率ORR：4%vs2%；

　　疾病控制率DCR：44%vs14%；

　　恶化至ECOG评分2分及以上的中位时间：4.3个月vs2.3个月。

　　3级以上不良反应的发生率：43%vs42%，无差异。

　　基于这项研究，2019年版美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南将Lonsurf列为转移性胃癌后线治疗的标准方案。

　　除了胃癌，FDA批准Lonsurf治疗结直肠癌

　　2015年9月22日，基于一项Ⅲ期临床试验，FDA批准Lonsurf用于治疗经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗后的RAS野生型的转移性结直肠癌患者。

　　这项试验入组了800名一线、二线标准治疗失败的难治性晚期肠癌患者，按照2：1分组，一组534名患者接受Lonsurf治疗，一组266名患者接受安慰剂治疗。结果显示：Lonsurf组的疾病控制率明显更高（44%vs16%）、生存期更长（7.1个月vs5.3个月），患者死亡风险下降32%。副作用方面，Lonsurf组的副作用主要是骨髓抑制（中性粒细胞减少发生率38%）、乏力、恶心、肝酶升高。

　　截止2019年7月，Lonsurf已获全球68个国家批准，用于晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗，具体为：之前已接受或不适合现有疗法（包括氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗，抗VEGF制剂，抗EGFR制剂）的mCRC成人患者。2019年2月，Lonsurf在美国批准新适应症，用于转移性胃癌（mGC）/转移性胃食管交界腺癌（mGEJC）成人患者的治疗。

　　Lonsurf由大鹏制药发现和开发。2015年6月，施维雅与大鹏制药签订独家许可协议，在欧洲和美国、加拿大、墨西哥和亚洲以外的其他国家共同开发和商业化Lonsurf。

　　参考来源：

　　1.LONSURF?(trifluridine/tipiracil)ReceivesMarketingAuthorizationinEuropeforPreviouslyTreatedMetastaticGastricCancer

　　2.ArkenauH-T,TaberneroJ,ShitaraK,etal.TAGS:aphase3,randomised,double-blindstudyoftrifluridine/tipiracil(TAS-102)versusplaceboinpatientswithrefractorymetastaticgastriccancer.Presentedat:2018ESMOCongress;October19-23,2018;Munich,Germany.LBA25.

　　3.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29215955

　　4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)GastricCancerVersion1.2019-March14,2019

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