君实生物的特瑞普利单抗注射液（Toripalimab，商品名：拓益）于2018年12月份上市，是我国首个国产PD-1单抗。特瑞普利单抗注射液是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

　　就在今年6月份ASCO和9月份的WCLC大会上，君实生物公布特瑞普利单抗治疗鼻咽癌、尿路上皮癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、肺癌等多个瘤种的结果。展现风采，多项研究结果在大会展示，为全球抗肿瘤研究贡献中国力量。今年CSCO大会上拓益在胃癌，食管癌，神经内分泌癌，尿路上皮癌等瘤种都展开相应报道，让我们欣赏拓益如何大杀四方。

　　特瑞普利单抗生物学特性以及作用机制

　　具有结构和机制上的优势：能够高亲和力结合PD-1，强效阻断PD-1通路，提高了抗肿瘤疗效；同时，通过介导内吞效应，降低PD-1膜表面表达；显著提高体内外T细胞增殖能力及抗肿瘤效应。从目前在多瘤种的研究结果来看，特瑞普利单抗疗效不亚于国外同类型产品，定价较低，值得我们为这一民族产品感到骄傲。

　　一、拓益二线治疗黑色素瘤，OS接近2年

　　众所周知，东西方国家黑色素瘤的主要亚型存在显著的差异，超过70%的中国黑色素瘤患者为肢端型和黏膜型，而在美国90%的患者为紫外线相关皮肤亚型。

　　POLARIS-01是在中国晚期黑色素瘤患者中评价特瑞普利单抗的疗效及安全性的Ⅱ期临床研究，研究结果表明特瑞普利单抗的疗效完全不亚于国外同类产品，其中位生存期（mOS）达到23.2个月（优于KEYNOTE-151研究的12.1个月），总体缓解率（ORR）为17.3%，疾病控制率（DCR）为57.5%。

　　亚组分析显示，粘膜型患者mOS为10.8个月，肢端型患者mOS为16.0个月，紫外线相关类型的mOS未达到；特瑞普利单抗对于日光损伤型黑色素瘤疗效最佳，ORR达31%。

　　对于我国高发的粘膜型黑色素瘤，盛教授还介绍了抗血管生成治疗联合抗PD-1免疫疗法的新策略，研究表明抗血管生成药物能使肿瘤微环境正常化，从而增强免疫治疗的效果。

　　CT-13研究是特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗黏膜型晚期黑色素瘤，研究数据表明两药联用的疗效惊人，ORR达60.6%，DCR更是高达87.9%。

　　二、拓益二线治疗晚期尿路上皮癌，ORR最高达55.0%

　　POLARIS-03是一项多中心、开放的Ⅱ期注册研究，旨在评估特瑞普利单抗用于系统性治疗失败的转移性UC的疗效和安全性，主要终点为ORR。

　　研究从10个中心共入组99例患者，83例(83.8%)患者出现TRAE，24.2%的患者出现Ⅲ度或以上的TRAE。在76例至少接受过1次治疗后疗效评价的患者中，2例取得CR、19例PR、18例SD(包括3例未确认的PR)，总体人群的ORR为27.6%，DCR为51.3%。平均起效时间为10.5周；在治疗有响应的21例患者中，DOR尚未达到。中位PFS为2.3个月。

　　生物标志物分析显示，PD-L1阳性患者(n=20)对比PD-L1阴性患者(n=48)具有显著更好的ORR，分别为55.0%vs14.6%(P=0.0017)。这一研究证实，特瑞普利单抗在化疗耐药的UC中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。我们期待这一首个上市的国产PD-1单抗，能够顺利获批这一适应症，为中国晚期尿路上皮癌患者带来新的治疗手段。

　　北京大学肿瘤医院郭军教授称，“在尿路上皮癌方面，特瑞普利单抗治疗二线化疗失败病人的有效率达到了27.6%，其中PD-L1表达阳性患者免疫治疗的效果更佳，有效率高达55.0%，是目前国内外PD-1/PD-L1单药治疗公开数据中最高的。”

　　三、拓益三线后治疗晚期胃癌，ORR高达37.5%，联合化疗一线治疗，疾病控制率88.9%

　　CT5研究开放多中心II期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗用于治疗既往接受全身系统治疗失败后的胃癌患者的安全性和有效性研究。

　　结果显示，整体人群ORR为12.1%，结果与进口产品“K”药、“O”药相似，DCR达到39.7%，中位反应时间为1.8个月，中位缓解持续时间（mDOR）长达9.4个月。

　　生物标志物与亚组评估表明，PFS和OS分析也显示PD-L1阳性亚组比PD-L1阴性亚组更具有OS生存获益趋势(12.1个月vs5.3个月)；

　　特瑞普利单抗在PD-L1阳性和高TMB的胃癌患者中ORR为37.5%和33.3%。

　　高TMB亚组与低TMB亚组患者相比,OS显著延长(14.6个vs4.0个月;HR=0.48;95%CI0.24~0.96；P=0.038)。

　　拓益联合化疗一线治疗晚期胃癌患者，ORR为66.7%，DCR为88.9%，PFS为5.8个月。

　　四、拓益二线治疗食管癌，ORR最高为30.8%

　　来自中国人民解放军总医院韩宝利主任阐述拓益在食管癌中的最新进展。

　　中国食管癌的发病率和死亡率高于全球水平，5年生存率仅30%。食管癌目前面临的困境是缺乏有效改善患者生存的治疗药物。

　　研究入组既往系统性治疗失败的转移性食管鳞癌（ESCC）患者，接受特瑞普利单抗3mg/kgIV，Q2W治疗直至基本进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。主要研究终点为ORR。

　　研究从19个中心共入组60例转移性ESCC患者，其中59例接受治疗。

　　59例患者中，41例(69.5%)出现TRAE；4例(6.8%)患者出现3度或以上的TRAEs。

　　疗效分析显示，1例患者取得CR、10例PR、17例SD，ORR为18.6%(95%CI9.7~30.9)，DCR为47.5%(95%CI34.3~60.9)。中位至起效时间为1.8个月，中位DOR为11.2个月，5例患者分别在治疗11.1、12.2、14.8、14.8和15.0个月后仍持续观察到疗效。

　　生物标志物分析显示，PD-L1阳性和阴性患者、以TMB最高和低的患者，ORR均无显著差异。

　　但未合并11q13扩增(n=26)相比于11q13扩增患者(n=24)，具有显著更高的ORR(30.8%vs4.2%,P=0.024)和更长的PFS(mPFS分别为3.7个月和2个月;HR=0.47；95%CI0.24~0.91,P=0.025)

　　此外，未合并11q13扩增患者的OS在数值上也较11q13扩增患者更长(mOS11.5个月vs5.6个月；HR=0.6；95%CI0.3~1.2)，虽然差异无显著统计学意义(P=0.15)，这可能是因为样本量较小。

　　五、特瑞普利单抗后线治疗晚期鼻咽癌（NPC），PD-L1阴性的患者ORR为23.4%

　　POLARIS-02是一项多中心、开放、Ⅱ期注册研究，研究共入组191例患者。旨在评估特瑞普利单抗用于既往接受过系统治疗失败的中国转移性NPC患者的疗效和安全性。

　　这是第一项在大样本量的转移性NPC患者中，前瞻性评估抗PD-1单抗疗效的研究，证实特瑞普利单抗在既往经过多线治疗后的NPC患者中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。

　　共165例患者至少进行过1次治疗后评估，结果显示：4例取得完全缓解（CR）、38例取得部分缓解（PR）、48例为疾病稳定（SD）；ORR为25.5%，DCR为47.1%。平均至起效时间为3.4个月，中位疗效持续时间尚未达到。

　　生物标志物和亚组分析显示，基线EBV滴度<10000IU/mL、基线LDH水平≤2xULN，肿瘤细胞PD-L1表达阳性和更少治疗线数的患者，更有可能从特瑞普利治疗中获益。

　　然而，本研究中PD-L1表达阴性的NPC患者也取得了23.4%的ORR，PD-L1阳性患者ORR为31.8%。

　　基于这一研究结果，特瑞普利单抗用于化疗耐药的转移性鼻咽癌的适应症上市申请将于今年提交；同时，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期鼻咽癌一线治疗的Ⅲ期研究JUPITER-02也正在开展，值得期待。

　　六、特瑞普利单抗治疗神经内分泌癌，ORR最高达54.4%

　　北京大学肿瘤医院开展了一项Ⅰb期研究，旨在评价特瑞普利单抗治疗晚期NET患者的疗效及安全性，研究结果显示特瑞普利单抗在晚期NET患者中具有良好的疗效和安全性，ORR达20%，DCR达35%。

　　亚组分析表明，特瑞普利单抗在低分化神经内分泌瘤（PD-NECs）和高分化神经内分泌瘤（WD-NETs）患者中的ORR分别为17.9%和25%。

　　PD-L1阳性或阴性状态与特瑞普利单抗疗效相关性较大，PD-L1阳性组（检测试剂盒JS311）的有效率为54.4%，而阴性组只有4.2%。

　　另外，胃肠组疗效明显差于非胃肠组（ORR13.1.%vs2.2%；DCR21.7%vs55.5%）。陆教授还展示了几例病例分析，具体生动地展示了特瑞普利单抗的良好疗效。

　　除了单药，特瑞普利单抗联合索凡替尼，特瑞普利单抗联合希明替康和FOLFSIM在神经内分泌癌癌中也开展研究，期待更好的结果。

　　处：治疗初期，肿瘤缩小可能不明显，但肿瘤内部有可能已出现液化坏死。所以，应用传统的RECIST1.1标准来评估免疫治疗的抗肿瘤疗效具有一定的局限性。很大区别，免疫治疗是通过解除人体免疫抑制状态，调动人体自身的免疫功能，调整和强化抗肿瘤的效应而产生治疗作用。所以免疫相关毒性的发生，是跟机体自身免疫系统功能的改变相关。

　　免疫治疗的不良反应irAE有其六大特点：

　　关于irAE的处理原则如下，尽早诊断和发现，根据不良反应的级别进行对症处理。

　　整体来看，大多数免疫相关不良反应事件可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得到缓解，并且可以逆转。

　　最后，胡洁教授结合以上所讲，指出免疫治疗的iRAE需要多维度的管理。

　　05、免疫管理之使用时间

　　免疫治疗药物需要用多长时间?比较经典的是CheckMateCheckMate153这个研究，它主要比较了患者应用一年，或者是一年以上持续应用的这两组人群。这个研究发现，如果是应用大于一年以上的患者他的OS要明显要好于应用一年的患者。

　　对于停药的患者再次启用O药后，其中位PFS仍然没有持续用药的患者高。且这部分患者有进一半SD的患者失去继续治疗的机会。

　　此外免疫治疗PD后接受化疗的患者比例也是明显高于单一化疗组的患者。

　　06、免疫管理之耐药处理

　　与靶向治疗类似，免疫治疗耐药的患者可分为两大类：原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指在治疗起始阶段肿瘤缺乏对治疗的反应，未能获得临床获益；而获得性耐药是指在最初获得临床获益后一段时间发生疾病进展的这一部分。在生存曲线中也能对这两类患者进行区分。

　　免疫治疗耐药后可选择免疫联合策略提高疗效。

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