01、患者就诊过程及整体情况

　　1、基本情况

　　患者程某，男，54岁，主诉“咳嗽咳痰、胸闷2月余”，于2019年6月4日入院诊治。

　　2、现病史

　　患者于2019月3日开始无明显诱因出现间断咳嗽咳少量白痰，偶有胸闷不适。患者无发热，胸痛，无呼吸困难。2019月5月30日至武汉大学中南医院门诊行腹部彩超示：脂肪肝；肝内囊性病变（囊肿）；肝脏低回声光团性质待定，双肾结石。

　　3、既往史

　　冠心病史，肺癌家族史（父亲死于肺癌），2018年6月肠息肉切除术后。

　　4、检查结果

　　体格检查：体能评分ECOGPS为1；余无殊。

　　实验室检查：2019年6月5日查癌胚抗原（CEA）：405.70ng/mL↑;神经元特异性烯醇化酶（NSE）：28.84ug/L↑；糖类抗原125（CA125）：162.70U/mL↑；血常规、肝肾糖电解质、凝血象未见明显异常。

　　影像检查：2019年6月3日PET-CT示：左肺上叶尖后段结节及左肺门肿块，纵膈及左肺门多发肿大淋巴结，代谢异常增高；肝右后叶上段结节，代谢异常增高；T11及L2椎体骨质破坏，代谢异常增高，考虑多为左肺恶性肿瘤性病变伴淋巴结、肝、骨多发转移。右肺门小淋巴结，代谢增高，考虑多为淋巴结炎，3.全身其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变征象。

　　病理活检：（肝占位穿刺活检）小细胞癌；免疫组化结果为SYN（+），CgA（灶+），CD56(+)，NapsinA（-），TTF-1（+），VILLIN（-），CDX2（-），CK20（-），PSA（-），P504S（-），Ki-67（Li:50%）。

　　基因检测结果：PD-L1表达阴性，TMB为11.54mut/Mb（中等水平），微卫星稳定型（MSS型）。

　　5、诊断

　　左肺小细胞肺癌,广泛期

　　肝部继发性恶性肿瘤,

　　纵膈淋巴结继发恶性肿瘤,

　　骨继发恶性肿瘤,

　　冠状动脉粥样硬化性心脏病

　　02

　　抗肿瘤治疗过程

　　1.2019年6月19日开始，患者在接受了第一个周期的EP方案（依托泊苷+铂类）化疗。

　　2.2019年7月11日-2019年8月22日，患者开始接受PDL1单抗德瓦鲁单抗（“I”药，Durvalumab）+EP方案的治疗3周期。治疗期间，患者的CEA及CA125水平得到迅速下降。

　　上图为患者抗肿瘤治疗全程

　　3.在德瓦鲁单抗药+EP方案治疗三个周期后，患者进行了全身的PET-CT检查，整体疗效评估为PR（部分缓解），并且全身多处转移灶（肝、淋巴结及骨）代谢明显受抑制，肿瘤较前缩小。患者整体治疗过程顺利，无明显不适或不良反应发生。德瓦鲁单抗+化疗方案成功使该PD-L1表达阴性患者的全身病灶得到缓解。

　　注：CEA参考范围：0~7.2（ng），CA125参考范围:0~35(U/mL),NSE参考值:0-18.3((ug/L))

　　下表为治疗期间多次影像学复查结果

　　以下展示治疗前后的PET-CT直观对比，可以明显看到使用“I”药+化疗后多处肿瘤都出现大幅缩小。

　　上图：患者治疗前后肿瘤情况对比

　　03

　　诊疗总结

　　讨论

　　1.I药联合EP方案提高晚期广泛期小细胞肺癌患者的有效率

　　根据2018年新英格兰医学杂志上发表的IMPower133的结果以及今年WCLC所报道的CASPIAN的初步结论。新版的NCCN指南，推荐免疫联合化疗作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。通过CASPIAN研究可知，采取“I”药+EP方案的联合治疗，相对于单纯的EP方案化疗而言，总生存获得显著延长（13.0mvs.10.3m），死亡风险降低27%（HR=0.73）。同时，联合治疗组在治疗的有效率方面也明显优于单纯化疗组（67.9%vs.57.6%）。因此我们推测对于肿瘤负荷比较高的一类广泛期小细胞肺癌患者，采取联合化疗+免疫治疗能迅速控制病情，缓解肿瘤相关症状。

　　2.I药联合EP方案具有治疗毒性可接受

　　根据CASPIAN中治疗安全性的数据可知，I药联合EP方案与单纯化疗相比，可能会产生19.6%的免疫治疗相关毒性。相比而言，这一数据显著低于IMPower133中应用Atezolizumab联合EC方案的结果。因此，采取I药+EP方案联合治疗可能是一种较为安全的免疫联合治疗模式。

　　3.I药联合治疗的疗效是否需要生物标记物的预测。

　　目前，针对免疫治疗疗效预测的生物标记物主要包括PD-L1和TMB。然而，既往有研究指出，PD-L1的检测结果可能受诸多因素的影响，比如：活检组织中肿瘤细胞占比的差异，PD-L1检测抗体的不同，PD-L1阳性结果判断标准的差异。另外，由CheckMate032及IMPower133研究可知，将TMB作为小细胞肺癌免疫治疗疗效预测标志物时，也未展示出十分良好的疗效预测能力。

　　在CASPIAN的研究之初，研究者并未设计使用生物标记物对最终的疗效进行分层分析。因此，我们在后续应用I药联合EP方案的治疗选择时，暂时不需要过多的考虑患者的PD-L1和TMB状态。后续，在CASPIAN研究最终完成后，不排除研究者对研究数据及标本进行二次分析，探索可能存在的疗效预测标志物。

　　本例患者主诉因“咳嗽咳痰、胸闷2月余”入院。患者主观症状较重，影像学检查显示肿瘤转移部位多，肿瘤负荷重。因此，我们选择有效率更高且毒性相对较低的I药+EP的联合治疗方案，患者完成一周期联合治疗后，症状明显改善，3周期治疗后，影像学检查显示肿瘤部分显著退缩。患者拟后续完成5周期的联合治疗，并序贯采取I药单药维持治疗。

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