EGFRTKI靶向治疗成为晚期EGFR+非小细胞肺癌的标准治疗。对于一线EGFRTKI耐药后的疾病进展是一个常见的问题。本文报告一位复杂耐药案例，一代TKI耐药后出现T790M突变、HER2点突变和HER2扩增。通过奥希替尼联合曲妥珠单抗，取得了明显的临床获益和分子反应。

　　一位60岁男性，无吸烟史，表现为咳嗽和颈部疼痛，诊断为EGFRL858R突变肺腺癌伴骨转移。患者接受第一代EGFR-TKI吉非替尼治疗，250mg/d，疗效评估为部分缓解。治疗6个月后，疾病进展。原发灶活检发现EGFRT790M突变(等位基因频率22%)、HER2S310Y突变(等位基因频率32%)和HER2扩增(HER2/CEP比值3.49)。

　　患者更换为三代TKI奥希替尼（80mg/d）联合曲妥珠单抗（先每周4mg/kg，再每周2mg/kg）。耐受性良好，常规超声心动图未见毒性征象，特别是没有心脏毒性。疗效评估为疾病稳定，治疗4个月后，疾病进展。胸膜转移灶活检显示，EGFRL858R突变（等位基因频率91%），T790M突变（等位基因频率4%），无HER2突变和扩增。患者奥希替尼和曲妥珠单抗停药，开始以铂为基础的联合化疗。

　　本项案例首次报道一代EGFRTKI耐药后，三种耐药机制同时存在：T790M突变、HER2S310Y突变和HER2扩增。有趣的是，观察到的HER2突变并不是常见的HER220ins插入，而是胞外区域的点突变。迄今为止，HER2突变的NSCLC中HER2抑制剂的数据有限，有研究表明曲妥珠单抗联合化疗的ORR为50%，曲妥珠单抗联合阿帕替尼的ORR为18%。

　　HER2突变合并EGFR突变的耐药途径尚不清楚，目前也没有前瞻性的证据表明曲妥珠单抗联合EGFR-TKI能够治疗HER2+EGFR+NSCLC。本案例中，奥希替尼联合曲妥珠单抗治疗的耐受性非常好，维持一段时间的疾病稳定控制。因此对于EGFR耐药机制复杂的患者，抑制多种靶向通路可能是一种有效的治疗选择，值得进一步研究。

　　参考文献：

　　TripleTrouble:ACaseofMultipleResistanceMechanismsafterFirstGenerationEGFR-TKIinNSCLC

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