近些年来，随着分子医学和靶向药物的不断研发，非小细胞肺癌（NSCLC）尤其是肺腺癌的治疗早已进入到个体化分子靶向为主的精准医学时代，这给很多患者带来了生的希望！

　　但在靶向以及化疗治疗过程中，有一个问题大家不得不面对——大多数患者治疗一段时间后产生耐药，将会导致治疗失败或疾病进展。

　　在临床治疗中，导致耐药情况发生的获得性耐药机制多种多样，大家最不想见到也是最罕见的莫过于发生肉瘤样转化。肺肉瘤样癌是非小细胞肺癌中恶性程度最高的恶性肿瘤，这种肿瘤对放化疗并不敏感，并且非常容易发生转移和复发，是一种预后较差的肺癌类型。肺腺癌患者治疗后发生耐药本就让患者十分苦恼，进一步检查发现发生肉瘤样转变，对患者来说无疑更是“雪上加霜”，这种情况应该如何应对也是医生和患者亟需解决的一个难题。

　　今天，我们通过一项病例分析了解一下肺腺癌治疗后肉瘤样转化这类罕见耐药患者的特征、是否对生存周期产生影响以及如何应对。

　　病例详细介绍

　　患者基本情况

　　此次汇总的6例患者年龄在36-76岁之间，其中1名患者有吸烟史，6例患者都存在恶性胸腔积液，其中5人肿瘤发生了远处转移，最初肿瘤诊断均为IV期肺腺癌。对6例患者均进行了基因检测，其中5例为EGFR突变，一例患者为ROS1重排。

　　患者接受治疗情况

　　检测出EGFR突变阳性的5例患者进行EGFR-TKI治疗，发生耐药后接受化疗，其中2例患者治疗中发现发现T790M突变，继续接受奥希替尼治疗。ROS1重排的1例患者仅接受化疗。

　　患者疾病进展前后的病理、免疫组化和免疫杂交（FISH）发生了很大的变化，在疾病进展前病理染色有腺管明显的腺癌特征，波形蛋白表达为阴性（A图），c-MET多为中度染色（B图），MET扩增不明显（C图），发生进展以后表现出巨细胞特征、细胞黏结松散的明显肉瘤样特征，波形蛋白染色表达增强（D图），c-MET为中度或重度染色（E图），MET高度扩增表达（F图）。

　　患者治疗及结果分析

　　本次汇总的6例患者接受靶向治疗及化疗后，均产生了肉瘤样转变的耐药性突变。患者从最初诊断到发生肉瘤样转化的中位时间为31.5个月，诊断为肺癌后中位总生存时间为39.5个月，但患者发生肉瘤样转化后的中位生存时间仅为2.5个月，可以看出发生肉瘤样转化后患者的生存时间明显减少。

　　通过对患者的c-MET、TPS（PD-L1）表达等情况进行评估，可以看出使用TKI治疗的5例EGFR突变患者，MET高表达和MET拷贝数增加（2例具有高多裂和3例具有真扩增），并且存在较高比例的PD-L1表达。

　　通过此次及对之前多项研究的分析可以看到，这部分患者经常会发生非常见部位的远处转移，发生肉瘤样转化后患者生存时间明显减少，常常被认为是一种组织学预后不良的进展。当然，肺腺癌肉瘤样转化患者通常有着较高比例的MET活化异常和PD-L1表达，这对后续治疗或许有指导意义。

　　EGFR-TKIs治疗获得性耐药机制及应对

　　作为NSCLC中最常见的驱动基因EGFR，以其为靶点的络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在非小细胞肺癌中的治疗中发挥重要作用，目前已有三代EGFR-TKIs在临床上广泛使用，但大部分患者使用一代或二代药物一段时间后会出现获得性耐药，发生获得性耐药的机制包括二次获得性EGFRT790M突变、EGFR下游信号通路激活、旁路激活、组织学和表型改变。

　　EGFRT790M突变

　　约半数以上患者发生EGFRTKIs获得性耐药是由于EGFR发生二次突变导致的，如果发生T790M突变，可以使用三代EGFR-TKI药物奥希替尼继续治疗，但治疗一段时间后可能再次发生获得性耐药，其原因可能是发生EGFRC797S突变等情况，正在研发中的新药EAI045可以有效针对EGFRC797S突变产生的耐药，有望成为EGFRTKIs第四代靶向药。

　　下游信号通路激活

　　EGFR下游信号通路包括：Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等。下游信号通路激活包括：BRAF基因突变、PIK3CA基因突变等，这种情况要根据具体判断，针对BRAFV600E突变，可使用达拉非尼、曲美替尼等药物，如果没有任何靶向药物可以选用，那么就要考虑化疗了。

　　旁路激活

　　有近20%的获得性耐药是发生了旁路激活，比如c-MET扩增，就是说肿瘤细胞走了另一条路，绕开了EGFR进行增殖，此外旁路激活还包括MET扩增、HER2扩增、FGFR1扩增、IGF1R激活和AXL激活等情况，针对旁路激活产生的耐药，在医生建议下可以进行EGFR-TKI联合其他药物的方式进行治疗。

　　组织学和表型改变

　　除了今天案例中提到的肉瘤样转化，非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化、腺癌向鳞癌发生转化都属于组织学和表型改变。发生这类改变的机制尚未研究十分明确，但这时的EGFR突变表达水平常会出现不同程度的下降，继续采用针对EGFR突变的治疗效果往往不佳，通常的治疗方案是针对于改变后表型的治疗，如针对小细胞肺癌依托泊苷或含铂的化疗方案。发生肉瘤样改变的患者也可考虑按照肉瘤样癌进行治疗，以手术为主。若手术无法切除，可以考虑铂类为基础的联合化疗方案和放疗。此外，也不能忽视靶向治疗和免疫治疗在肉瘤样转化患者治疗中的作用，上面提到的案例研究中部分肉瘤样转化患者可出现c-MET和（或）BRAF突变，可在医生建议下使用对应的靶向药物进行治疗；PD-L1高度表达和肿瘤突变负荷（TMB）较高的患者，PD-1免疫治疗也是一个有效延长生存期的不错的选择。

　　我们都知道，恶性肿瘤的发生和发展是一个动态进化的过程，狡猾的肿瘤细胞在和药物对抗过程中，也会不断的发生改变，因此几乎所有针对肿瘤治疗的靶向药物或其他方案，在使用一段时间之后都会产生耐药，在这里也需要提醒各位患者朋友，在治疗过程中需要密切观察自己的身体状况，按时复诊，以便于及时发现患者是否出现获得性耐药，进行针对性治疗。

　　参考文献：

　　HsiehM-Shu,LinM-Wei,LeeY-Hsuan,Lungadenocarcinomawithsarcomatoidtransformationaftertyrosinekinaseinhibitortreatmentandchemotherapy,LungCancer(2019)

　　RotowJ,BivonaTG:UnderstandingandtargetingresistancemechanismsinNSCLC.NaturereviewsCancer2017,17(11):637-658.

　　JiaY,YunCH,ParkE,ErcanD,ManuiaM,JuarezJ,XuC,RheeK,ChenT,ZhangHetal:OvercomingEGFR(T790M)andEGFR(C797S)resistancewithmutant-selectiveallostericinhibitors.Nature2016,534(7605):129-132.

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