2019年9月27日至10月1日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在巴塞罗那盛大召开。会议第一天，备受瞩目的IMpower110研究（LBA78）一经发布就引起广泛热议，《医学界》有幸邀请到四川大学华西医院胸部肿瘤科的著名肺癌专家卢铀教授，从对肺癌治疗现状和临床实践影响的前瞻视角来对该研究进行深度解读。

　　背景介绍

　　阿替利珠单抗（Atezolizumab）是一种抗PD-L1的人源化IgG1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与其受体PD-1和B7-1（也称为CD80）的相互结合，从而解除肿瘤免疫微环境抑制状态和T细胞耗竭，促进肿瘤特异性T细胞活化、增殖和杀伤效应，从而实现清除肿瘤细胞的目的。

　　目前在美国食品药品监督管理局（FDA）获批的适应证包括：非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、三阴乳腺癌以及尿路上皮癌。

　　IMpower110研究是一项III期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验，比较阿替利珠单抗单药相比铂类（顺铂或卡铂）联合培美曲塞或吉西他滨用于经PD-L1筛选的IV期非小细胞肺癌初治患者。

　　该研究总共纳入572例患者，其中555例患者无EGFR/ALK突变（WT）。按1：1随机分成两组，分别接受：

　　免疫治疗组：阿替利珠单抗1200mg静脉输注，每三周一次，直至疾病进展、不可接受的毒性或临床获益消失。

　　标准化疗组：顺铂或卡铂（研究者决定）联合培美曲塞（非鳞癌）或吉西他滨（鳞癌），4至6个周期后可采用培美曲塞单药维持（非鳞癌）或最佳支持治疗（鳞癌）直至疾病进展、不可接受的毒性或死亡。

　　主要疗效终点：总生存期（OS），按照TC/IC3→TC/IC2/3→TC/IC1/2/3的顺序进行统计分析；次要疗效终点：研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DoR）。

　　研究设计

　　研究结果

　　中位随访时间15.7月。与标准化疗相比，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）IV期非小细胞肺癌初治患者的中位OS：20.2月vs13.1月，HR=0.59(95%CI：0.40,0.89)，P=0.0106；两组的12个月OS率分别为64.9%vs50.6%；中位PFS分别为8.1月vs5.0月，HR=0.63(95%CI：0.45,0.88)，P=0.007；两组的12个月PFS率分别为36.9%vs21.6%。

　　两组OS结果

　　两组PFS结果

　　在此次中期分析中，TC/IC2/3以及TC/IC1/2/3亚组的OS未达到统计学显著，后续随访及更新将对这部分患者进行最终的OS分析。

　　阿替利珠单抗的安全性与其已知的安全性一致，没有出现新的不良信号。

　　专家解读

　　▍作为今年ESMO的重磅研究，您如何看待IMpower110研究的意义？

　　这是首次在III期研究中证实在PD-L1高表达人群中单药阿替利珠单抗一线治疗完胜化疗，显示了在经过选择的人群中单药阿替利珠治疗的优势。给未来一线非小细胞肺癌患者高表达人群提供了免疫单药治疗新的选择。

　　该研究主要目标是探索在PD-L1阳性的WT患者（TC1/2/3或IC1/2/3）能否获益，但是为了更多把握，根据患者的PD-L1表达水平进行了分组。先看TC3/IC3人群的疗效，再继续看TC/IC2/3及TC/IC1/2/3亚组的情况如何。

　　总体来看，该研究达到了初步的预期目标。我们看到，对于首要分析的TC3/IC3人群的无论OS还是PFS阿替利珠单抗单药都较标准化疗有显著的获益。虽然此次中期分析TC/IC2/3以及TC/IC1/2/3亚组的OS未达到统计学显著，但对于TC/IC2/3亚组已经非常接近统计显著的边界，随着生存随访成熟度的提高，后续更新将对这部分患者进行最终的OS分析。

　　这个结果其实和KEYNOTE-042非常相似。在KEYNOTE-042研究中，虽然研究结果显示对于PD-L1≥1％的患者都能够从帕博利珠单抗单药治疗获益，但是把TPSPD-L11%~49%和≥50%分层分析，就发现主要还是PD-L1≥50％的患者得到获益。

　　综合这些研究结果，可以说对于PD-L1高表达的这部分人群，单药免疫治疗是标准治疗方案。

　　▍结合单药免疫治疗的研究数据，对于驱动基因野生型且PD-L1高表达的优势人群，是否意味着“去化疗时代”已经来临？

　　现在谈“去化疗”为时尚早。我们只能说单用化疗是行不通的，因为目前的研究表明无论是单药免疫治疗还是免疫联合化疗，都是优于化疗的。对于这部分高表达的患者，免疫单药以及免疫联合化疗都是可选择的标准方案。

　　▍免疫治疗在非小细胞肺癌一线治疗中取得非常显著的成果，无论是免疫单药、免疫联合化疗，或者免疫联合化疗+抗血管的模式，都取得了非常好的结果。您在临床实践中会如何去选择？

　　非小细胞肺癌的一线治疗正在经历繁花似锦的时代，可供选择的治疗手段非常多。但“乱花渐欲迷人眼”，临床医生如何在其中选择最佳的一条路，是值得思考的。我们的目标是希望用最少的药物提供最佳的疗效，但是显然这条路还很漫长，因此目前有很多联合用药模式。

　　在临床采用联合治疗的时候，需要思考几点：1、卫生经济学；2、患者身体承受能力及持续用药能力；3、联合治疗对患者的生存增益量。

　　总之，要在维持患者良好的生活质量的前提下才考虑采用联合治疗的策略。

　　总结

　　阿替利珠单抗作为全球第三个上市的PD-1/PD-L1抑制剂，先后在全球多中心开展了大量临床研究并在多个领域取得不俗成绩：

　　IMpower133在广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗中取得三十年的重大突破，改写了广泛期SCLC的一线治疗；

　　IMpower150第一个提示免疫联合贝伐珠单抗及含铂化疗在肝转移以及EGFR/ALK阳性突变患者TKI耐药后的生存获益；

　　此次IMpower110又为阿替利珠单抗在肺癌的探索之路添上了浓墨重彩的一笔，证实阿替利珠单抗单药在晚期非小细胞肺癌PD-L1高表达人群相比于化疗的显著获益，这为未来这类人群提供了新的治疗选择。

　　参考资料

　　[1]LBA78-IMpower110:InterimOSAnalysisofaPhaseIIIStudyofAtezolizumab(atezo)vsPlatinum-BasedChemotherapy(chemo)as1LTreatment(tx)inPD-L1–selectedNSCLC.2019ESMOCongress.

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