近2年获批用于治疗肝癌的靶向和免疫药物不断，但都集中于单药治疗，疗效有限，无法满足临床需求，于是肝癌的治疗进入免疫进入2.0时代，开启免疫联合策略治疗肝癌。免疫联合化疗，免疫联合抗血管生成抑制剂，免疫联合多靶点抑制剂，免疫联合免疫等都取得不错的临床疗效。

　　其中最惹眼的有2大联合方案一线治疗肝癌：K药联合乐伐替尼，Atezolizumab联合贝伐单抗，这两大方案在治疗肝癌有效率ORR上都取得骄人的成绩，都被FDA获批为治疗肝癌的突破性疗法！

　　一、试验设计：

　　无安慰剂，对照组为索拉非尼，试验组为卡博替尼和Atezolizumab

　　该研究是一项全球、随机、开放的Ⅲ期研究（COSMIC-312），旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗珠单抗vs索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性，计划全球纳入740例患者，亚洲患者也在纳入范围之内。患者按2∶1∶1随机分配至卡博替尼（40mgqd）+阿特珠单抗组（1200mg，IV，q3w）或对照组索拉非尼（400mgbid）或卡博替尼单药组（60mgqd）。共同主要终点包括中位总生存（OS）和中位无进展生存（PFS），次要终点为总缓解率（ORR）。其他终点指标包括安全性、药代动力学和生物标志物与疗效的相关性分析。

　　二、卡博替尼联合Atezolizumab，强强联合协同增效

　　卡博替尼（Cabozantinib片），俗称XL184，是一个多靶点的广谱抗癌药，主要的分子靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等。

　　1.抑制肿瘤细胞增殖和/或肿瘤新血管形成：依托于CELESTIAL研究结果，和安慰剂相比，卡博替尼二线治疗肝癌患者中位总生存时间OS为10.2个月VS.8.0个月，HR：0.76，P=0.0049，中位无进展时间PFS为5.2个月VS.1.9个月，HR：0.44，P<0.0001。2019年1月份，卡博替尼被FDA批准用于二线治疗晚期肝细胞癌患者。该药在很多实体瘤中都被证实疗效，比如肾癌、甲状腺癌、肺癌、软组织肉瘤等。

　　2.促进免疫抑制性肿瘤微环境。基于临床和临床前观察结果，发现卡博替尼涉及促进免疫抑制性肿瘤微环境的能力，这可能为免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法的联合治疗提供协同效应的机会。

　　Atezolizumab（阿替利珠单抗,T药），进口PD-L1单抗。既往国际大会上就报道了T药联合抗血管生成抑制剂贝伐单抗（A）一线治疗晚期HCC患者的GO30140研究中Ⅰb期临床试验结果。其中A臂的研究结果，“T+A”治疗的ORR为36%，FDA授予该联合方案突破性疗法的认定。此外，在今年晚些时候还可能会公布IMbrave150研究的III期试验结果，我们也非常期待这个研究的结果能够给肝癌领域带来更多的进展。

　　卡博替尼联合Atezolizumab这种免疫联合多靶点抑制剂一线治疗肝癌的组合形式另见于“可乐组合”即K药联合乐伐替尼一线治疗晚期肝癌患者，今年的ESMO大会更新数据结果，该组合治疗67例患者，完全缓解率CR为6%，ORR达到44.8%，并且刷新了肝癌患者的OS，达到了史无前例的20.4个月，中位PFS为9.7个月。所以我们期待卡博替尼联合Atezolizumab同样取得精彩的数据。

　　三、符合入组标准，积极联系

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　　经病理或细胞学上确诊为晚期肝细胞癌HCC。

　　受试者患有不适合治愈性治疗方法（例如，移植，手术，消融治疗）或局部治疗（TACE）的疾病

　　由研究者确定的根据RECIST1.1的可测量疾病BCLC-B/C期，Child-Pugh评分为A

　　ECOG评分为0-1

　　参考文献：

　　1.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/

　　NCT03755791？term=Cabozantinib+312&rank=1

　　2.Abou-AlfaGK,MeyerT,ChengA-L,etal.Cabozantinib(C)versusplacebo(P)inpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC)whohavereceivedpriorsorafenib:ResultsfromtherandomizedphaseIIICELESTIALtrial.JClinOncol.2018;36(suppl4S;abstr208).

　　3.2019ESMO

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