PD-1单抗opdivo（nivolumab，欧狄沃，O药）目前已经获批用于治疗肝癌二线治疗，但是单药治疗疗效有限。越来越多的证据表明局部放疗（RT）可以诱导肿瘤特异性抗原的释放，RT联合免疫ICI在临床和临床前研究中具有潜在的协同效应。在这种背景下，本文首次探索O药之前晚期肝癌患者前和/或同时应用RT的临床意义。该研究结果表明，O药和RT联合治疗的临床结果比单独的O药疗效要高，显著延长PFS和OS。

　　01、该研究中患者基本情况

　　该研究共纳入76例接受过≥1次nivolumab（O药）单抗治疗的晚期HCC患者，其中有54例患者（71.1％）在接受O药治疗之前（49例，64.5％）或治疗期间（12例，15.8％）接受≥1次放疗。在O药治疗期间接受RT的12例患者中，有7例在O药治疗之前也接受了RT。54例患者的RT总中位疗程为1（范围1-8），最大分数为5Gy（范围3-22Gy）。35例患者至少接受一次原发性肝病灶照射；其余19例因肝外转移病灶接受了放疗。

　　O药治疗前评估显示，患者的Child-Pugh评分主要为A，但是14例患者为Child-PughB和3例患者为Child-PughC，大多数患者为BCLC-C期。在O药治疗之前或期间，这些因素在有无RT的两组之间没有差异。在同时接受RT+nivolumab治疗的患者和仅接受nivolumab治疗的患者之间，在特征上无显著差异。在同时接受RT的患者中，nivolumab起始至RT的中位时间为1.1个月（范围为0.0-6.1个月）。接受既往/同期放疗的患者从确诊为HCC到nivolumab治疗的时间明显更长（P=.007），接受既往/同期放疗的患者经动脉化疗栓塞（TACE;P=.006）和索拉非尼治疗（P=.007）的比率显着高于未接受RT的患者。

　　02、O药治疗前或期间接受放疗vsO药单药的疗效对比

　　中位随访时间分别为5.7个月（范围0.5-22.7），O药治疗的中位持续时间为1.5个月（范围为0.0-19.9个月），治疗周期为四个周期（范围为1-38）。在9例患者中观察到部分反应PR为11.8%，没有患者显示出完全缓解。在9例显示部分缓解的患者中，有8例具有既往/并行RT病史，而1例没有（14.8％vs4.5％，P=0.27）。与治疗有关的毒性大多局限于1级或2级，这些毒性没有任何改善额外的管理。每个治疗组的治疗相关毒性无明显差异。

　　所有患者的OS和PFS在6个月时分别为51.8％和22.0％，在12个月时分别为46.2％和19.1％。O药治疗前或期间接受放疗，和只接受O药单药相比，患者的PFS（P=.008）和OS（P=.007）都有显著提高，但是，在有射频消融或TACE病史的患者中未观察到这种趋势（所有P>.05）。此外在O药联合放疗在O药开始使用算起的30-90天内对OS没有差异。此外，在这些患者中，放疗剂量大小不是PFS和OS的重要预后因素，尽管在分数大于5Gy的患者中观察到OS率略高。此外，根据RT（肝内或肝外病变）的目标区域，PFS或OS没有差异。此外，与RT相比，其他局部方法（包括RFA和TACE）的使用不会造成结果的差异。

　　03、影响O药治疗前或期间接受放疗疗效的因素

　　下面2个表格总结了O药治疗前或期间接受放疗后影响PFS/OS的预后因素的单因素和多因素分析结果。

　　影响PFS在单因素分析中，Child-PughB级或C级是PFS的统计学显著不良预后因素（P<.001）。PFS的唯一其他重要的预后因素是在O药治疗之前或期间联合应用RT（P=.008）。

　　在多变量分析中Child-Pugh等级（P<.001）和RT的组合（P=.03，）也可作为PFS的预后因素。

　　影响OS的单变量分析中，AFP水平>200ng/mL（P=.01）和Child-PughB级或C级（P<.001）是具有统计学意义的不良预后因素。O药治疗之前或期间的RT组合也是OS的统计学显着预后因素（P=.007）。

　　影响OS的多因素分析中显示Child-PughB级或C级（P<.001）和RT（P=.02）的组合是OS的预后因素。

　　04、讨论

　　这是第一项评估O药治疗之前和/或期间使用放疗对晚期HCC的影响，显示接受联合放疗治疗的患者的PFS和OS明显高于在nivolumab治疗之前或期间未接受放疗的患者。联合治疗毒性没有增加，总体可接受，这为肿瘤学治疗开辟了新的视野。当然本研究存在一些局限性。该研究为单一机构的回顾性研究。此外，有必要进一步研究RT与ICI反应率的潜在生物标志物之间的关系，例如PD-L1的表达，组织浸润淋巴细胞和/或肿瘤突变负担。最后有必要评估将ICI治疗与RT结合使用的最佳时机，分数大小和/或RT总剂量。

　　参考文献：

　　Clinicalsignificanceofradiotherapybeforeand/orduringnivolumabtreatmentinhepatocellularcarcinoma

　　版权声明

　　本文版权归找药宝典所有