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肺癌八大靶点纷出新药,提效攻坚,颠覆传统药物体系!

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2019-10-22 16:08:00

  随着2019年ASCO,WCLC以及ESMO大会的落幕,肺癌靶向治疗再掀新高,肺癌的靶点研究喷涌而现,层出不穷的新药让我们再次发现肺癌真是一个宝藏癌种,总会带给我们治疗肿瘤的希望以及新方案。省去老生常谈的药物,今天小编整理了最近爆出来的治疗肺癌八个靶点的新药,请君共赏!


  01、EGFR篇:


  JNJ-372、U3-1402、TQB3804、TAK788四大新药,解决奥希替尼耐药和20ins难治突变!


  1)JNJ-372:同时阻断EGFR及MET,后线治疗ORR为30%,对各种耐药突变类型都见效


  JNJ-372(JNJ-61186372)是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作,基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化,以及下游信号的激活,并且有较强的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)。


  今年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。


  结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。


  另外,JNJ-372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中,DCR(疾病控制率)居然达到100%!ORR(客观缓解率)为30%(其中2例是波奇替尼耐药的患者)。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。


  JNJ-372通过双靶点抑制,对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型(包括C797S、MET及20ins)都展现了疗效,并且耐受性良好(3级及以上的不良反应发生率只有9%),有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。


  2)U3-1402:抑制HER3来解决耐药,颅内控制率可高达85.7%!


  在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此,DaiichiSankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC(抗体偶联药物),用全人源化HER3抗体patritumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起,使抗体上连接更多细胞毒素,从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。


  ASCO大会上,代号为U3-1402的新药横空出世,初步数据表明它竟然能全面对抗各种类型的EGFR-TKI治疗耐药,连奥希替尼耐药也有希望解决。在前不久结束的世界肺癌大会(WCLC)上,U3-1402的更新数据出炉,再次展现了这款新药解决奥希替尼耐药难题的希望。


  更新的数据显示,I期临床的30名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其中17例EGFR19Del,12例EGFRL858R,1例L861Q,之前均接受过EGFRTKI治疗,15例之前接受过化疗,28例还使用过奥希替尼。所有的患者均为IV期,其中脑转移15例(50%),25例检测了肿瘤组织的HER3表达,阳性率100%。


  U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估的患者中,22例患者的肿瘤缩小,疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。


  U3-1402对EGFR-TKI不同耐药机制的患者都有效,如常见的C797S、T790M、HER2和CDK4扩增都能得到控制。在22例患者中观察到肿瘤缩小(包括2例L858R/T790M/C797S,5例Del19/T790M/C797S),6例患者达到部分缓解PR(其中3例Del19/T790M/C797S),ORR为26%。


  在可评估的14例脑转移患者,ORR为28.6%,DCR为85.7%,1例死亡,5例患者仍在治疗中,其中3例已经治疗超过6个月。


  3)TAK-788专治难治性20插入突变,III期临床研究已开展


  另外一个值得关注的是可治疗20ins的TAK-788。该药已经进入了III期临床研究(NCT04129502),对比化疗一线治疗EGFR20ins的晚期NSCLC患者。而TAK-788在国内II期二线临床试验也正在开展中。2019ASCO的数据显示,TAK-788治疗20ins的ORR可以达到43%,DCR为86%,中位PFS(无进展生存期)为7.3个月。


  4)国产IV代TKITQB3804介绍可参看下面链接:


  爆!第四代EGFR靶向药来了!专治奥希替尼耐药


  02、ALK篇:


  国产ALK药物骄傲——恩沙替尼疗效媲美进口ALK抑制剂


  恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂,是贝达药业生产的全新的、拥有完全自主知识产权的创新药,用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗。


  近日,国际著名医学学术期刊《柳叶刀?呼吸医学》(TheLancetRespiratoryMedicine)全文发表恩沙替尼的临床研究成果。值得一提的是,该药目前已经在中国提交注册申请,并被CDE纳入优先审评,全球多中心3期临床研究也在顺利推进中,有望在全球同步上市。目前尚无针对该靶点的国产创新药物上市,盐酸恩沙替尼的上市将填补国内空白。


  最新研究显示,纳入160例患者,总体疗效:恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后总体人群的IRC-ORR为52%(95%CI,43%~60%),疾病控制率(DCR)为93%(95%CI,88%~97%)。研究者评估的中位无进展生存期为9.6个月(95%CI,7.4个月~11.6个月)。


  其中有97名(62%)患者发生脑转移,恩沙替尼治疗脑转移患者的颅内ORR为70%。


  研究还显示,恩沙替尼对多种ALK耐药突变(包括G1269A、F1174、C1156Y和T1151)具有明显活性,甚至包括塞瑞替尼和阿来替尼的耐药突变。


  03、MET篇:


  三大新药布局MET新格局:卡马替尼、替泊替尼和JNJ-372


  肺癌中的MET基因突变分为原发突变和继发突变,所谓的原发突变是指MET本身就是致癌基因,MET高水平扩增与MET突变都可导致肺癌形成。所谓的继发突变,是指其他基因耐药时会伴随MET的异常。针对MET的新药集中在下面3个:卡马替尼、替泊替尼和JNJ-372


  1)卡马替尼(capmatinib)一线治疗MET突变,ORR为67.9%,获突破性疗法!


  FDA授予Capmatinib突破性疗法称号,用于一线治疗MET外显子14跳跃突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。本次认定是基于在2019年ASCO年会上发表的GEOMETRYmono-1试验结果,该结果显示,新诊断出的MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者使用Capmatinib的客观缓解率(ORR)为67.9%;疾病控制率(DCR)为96.4%;中位DOR为11.14个月,中位PFS为9.69个月。


  卡马替尼一线治疗有效率更高,ORR为67.9%,PFS为9.6月;2/3线有效率为40.6%,PFS为5.4月。


  2)替泊替尼(Tepotinib)的各线用药有效率都很稳,在40%-50%水平。


  FDA授予tepotinib(一种研究性MET抑制剂)突破性疗法认定,用于治疗在铂类化疗后进展的具有MET外显子14改变的转移性NSCLC患者。该批准是基于ASCO2019会议上公布的正在进行的VISIONII期试验初步数据。


  研究中患者分别纳入2个队列:MET外显子14跳过突变的患者和MET扩增。在MET外显子14跳跃突变队列中,有73名患者的疗效可评估,经液体活检发现的患者,总ORR为50%,疾病控制率(DCR)为66.7%,中位缓解时间(DOR)为12.4个月;经组织活检中发现的患者,总ORR为45.1%,DCR为72.5%;DOR中位数为15.7个月。


  进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况,可以看出,无论是一线治疗还是二线或三线治疗,ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低,并且对于二线及以上治疗的患者,ORR均可以达到45%以上,mDOR则为一年以上甚至更长。


  总体而言,经液体活检鉴定为肿瘤的患者中,无进展生存期的中位数为9.5个月,而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的DOR中位数为14.3个月。


  3)JNJ-372双管齐下,治疗MET继发耐药,疗效可观


  在奥希替尼耐药后MET高扩增的患者群的有效率为28%,还可看。在EGFR较难治的突变类型20ins伴发MET扩增患者的有效率为30%。


  04、ROS1篇:


  Repotrectinib和Entrectinib两大新药,笑傲ROS1


  1)Repotrectinib一线治疗ORR为82%,后线治疗,ORR最高达57%


  洛普替尼(Repotrectinib)是新一代有效的ALK/ROS1/TRK抑制剂,其效力比克唑替尼高90倍。2019ASCO大会报道了洛普替尼(Repotrectinib)替尼治疗ROS1肺癌的更新数据:


  Repotrectinib作为一线治疗的有效率达到了82%的有效率,而作为二线方案,Repotrectinib的有效率也达到了39%,是劳拉替尼的1.44倍,有望接替劳拉替尼“最后防线”的地位,更长的延长患者的生存时间。如果患者既往只接受一线治疗,且使用repotrectinib的剂量大于160mg/天,ORR提高到55%;如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗,有效率可高达57%。


  2)Entrectinib后线控脑能力强,FDA优先审批


  Entrectinib是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂,靶向治疗携带NTRK1/2/3(编码TRKA/TRKB/TRKC)、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。Entrectinib可通过血脑屏障,并且没有不良的脱靶活性。


  2019ASCO大会公布了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者应用的疗效和安全性。53例患者中,13.2%的患者未做过全身治疗,39.7%的患者做过1-2线的全身治疗,47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者,43.4%的患者存在脑转移。


  ORR为77.4%,3例患者CR,38例患者PR。在脑转移的亚组中,ORR为73.9%;无脑转移的亚组中,ORR为80.0%。


  05、RET篇:


  BLU-667和LOXO-292两大新药,疗效甚好


  1)BLU-667:RET黑马,DCR为96%


  BLU-667是一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。2019ASCO会议上,研究者更新了ARROW研究中BLU-667治疗RET融合阳性NSCLC患者的进一步研究结果。


  有48例可评估疗效的RET基因融合患者(初治或经治)接受BLU-667治疗。总ORR为58%,DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的ORR为60%,DCR为100%。另外,初治患者的ORR为71%(5/7)。


  在接受过和未接受过免疫治疗以及研究纳入的RET融合类型患者中,均有患者出现了治疗缓解。同时观察到颅内脑转移灶有缩小的迹象。截至数据统计时,82%有响应的NSCLC患者仍在接受治疗。


  安全性方面,与BLU-677治疗相关的毒性反应的严重程度级别一般较低且可逆,主要包括便秘(30%),中性粒细胞减少(26%)、AST升高(24%),疲劳(21%)、高血压(20%)等,仅有7%的患者因治疗相关的毒性而停止治疗。


  2)LOXO-292:治疗RET,后线ORR为68%,一线ORR为85%


  在名为LIBRETTO-001的1/2期临床试验中,105名多线失败的经治NSCLC患者接受了selpercatinib(LOXO-292)的治疗。试验结果表明,selpercatinib的ORR达到68%,其中完全缓解率(CR)为2%。颅内缓解率为91%,完全缓解率达到18%。中位缓解时间(DOR)达到20.3个月,中位无进展生存期(PFS)达到18.4个月。礼来同时汇报了selpercatinib治疗携带RET基因融合的初治NSCLC患者的试验结果。在包含34名患者的数据分析中,selpercatinib达到85%的ORR。


  06、KARS篇:


  AMG510单枪匹马成为焦点


  今年ESMO大会上,安进公司公布了自家KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据,该研究评估了AMG510在先前治疗过的KRASG12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌,阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效。


  在13名接受剂量为960mgAMG510的NSCLC患者中,7名(54%)达到部分缓解,6名(46%)达到疾病稳定,疾病控制率为100%。


  07、NRG1篇:


  阿法替尼老药新用,治疗NRG1


  在众多突变靶点中,NRG1融合是一个罕见的致癌驱动基因,也是刚进入人们视野的新靶点。NRG1融合在多种实体瘤中均被发现,但整体发生率极低,在非小细胞肺癌中的发生率仅有0.3%,但在特殊病理类型肺粘液腺癌则达到7~31%。


  今年WCLC大会上的壁报展示阿法替尼治疗多线治疗失败的NRG1融合的肺癌患者的4个经典案例。


  病例1:患者是一位70岁从不吸烟的白人女性,2004年被确诊为非黏液型肺腺癌,在接受了化疗、厄洛替尼和吉非替尼治疗后,病情仍然进展。通过基因测序发现有NRG1融合,随后进行阿法替尼(40mgqd)治疗,病情得到快速缓解。最终在2018年8月由于疾病进展终止治疗。阿法替尼让本已无药可用的患者,生存期大大延长。


  病例2:患者是一位66岁从不吸烟的亚洲女性,低体重(<40kg),2015年6月被确诊为非黏液型肺腺癌,并伴肺部和淋巴结多发转移。在接受了顺铂+培美曲塞、纳武单抗、多西他赛+雷莫芦单抗等一系列治疗后,疾病进展。于2017年12月进行阿法替尼(40mgqd)治疗,在19个月的治疗期间(由于腹泻等不适症状,中间曾进行过剂量调整,最低20mgqd),疗效评估达到部分缓解(PR),目前仍在服用阿法替尼治疗(如下图所示)。


  病例3:患者是一位68岁的白人男性,有吸烟史(20包+/年),于2016年1月被诊断为侵袭性非黏液型肺腺癌,进行了两个周期的顺铂+培美曲塞、纳武单抗治疗,疾病仍发生进展。2018年3月通过RNA测序发现存在SDC4-NRG1突变,于2018年8月进行阿法替尼(30mgqd)治疗,经过4个月的稳定期后(如下图所示),疾病再次进展,随后停止阿法替尼治疗。最后患者在临终关怀机构很快死亡。


  病例4:患者是一位43岁从不吸烟的白人女性,于2016年8月诊断为侵袭性黏液型肺腺癌。患者在2017年7月至2017年9月之间,分别接受培美曲塞+顺铂+贝伐单抗、纳武单抗治疗。随后通过RNA测序发现有CD74-NRG1突变,随后进行阿法替尼(40mgqd)治疗,截止目前,治疗仍在继续,并且疗效评估为PR。


  来源:CPhI制药在线


  08、TROP2篇:


  DS-1062一款ADC药物开拓新领域


  DS-1062是第一三共采用专有的靶向TROP2的抗体偶联药物。TROP2是一种跨膜糖蛋白,在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。


  一项开放标签的1期临床试验评估了DS-1062治疗经治NSCLC患者的安全性和耐受性。该研究表明,在46名可被评估的患者中(DS-1062使用剂量在0.27mg/kg-10.0mg/kg之间),12名患者达到部分缓解。7名接受8.0mg/kg推荐剂量的患者中,5名达到了部分缓解,其它两名患者目前病情稳定。截至2019年8月20日,还有35名患者正在进行试验。此外,DS-1062的耐受性良好,最常见的不良反应包括疲劳和恶心。


  参考文献:


  2019ASCO


  2019WCLC


  2019ESMO


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