耗时仅3个月 !FDA批准囊性纤维化突破性疗法

　　Vertex Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA批准该公司的创新疗法Trikafta(elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor)上市，治疗年龄12岁以上的囊性纤维化(CF)患者。这些患者的CFTR基因上至少出现一个F508del基因突变。这一批准，让6000名携带一个F508del基因突变和一个最小功能突变的患者首次获得靶向CF致病机制的创新疗法。Trikfta被EvaluatePharma列为2024年10大重磅药物之首。这一新药申请在今年7月底刚刚递交，FDA只用了不到3个月的时间就批准它上市!这也显示了FDA为将这款突破性疗法尽快交到患者手中而作出的努力。

　　Trikafta由三种有效成分构成，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矫正剂，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，从而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。

　　▲CF由CFTR蛋白功能异常造成，影响细胞的水、氯离子平衡，最终导致肺部等多种器官功能障碍(图片来源：Vertex官网)

　　这一批准是基于两项针对12岁及以上CF患者的全球3期临床试验的积极结果。在第一项随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验中，Trikafta用于治疗携带一个F508del基因突变和一个最小功能突变的患者。试验结果表明，在接受治疗4周以后，治疗组患者与接受安慰剂治疗的对照组相比，肺功能显著提高，表现为一秒用力呼气容积占预期值的百分比(ppFEV1)的平均绝对值与基线相比，改善了13.8%(p<0.001)。

　　在第二项3期临床试验中，携带两个F508del CFTR基因拷贝的CF患者接受了Trikafta的治疗，或者安慰剂与tezacaftor和ivacaftor构成的三联疗法的治疗。试验结果表明，将elexacaftor加入到tezacaftor和ivacaftor构成的治疗方案中，能够将ppFEV1的平均绝对值改善10%(p<0.001)。

　　难治乳腺癌患者疾病进展风险猛降超四成! HER2特异性TKI达到临床终点

　　Seattle Genetics公司宣布，其HER2特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂tucatinib，在治疗局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的关键性2期试验HER2CLIMB中，达到试验的主要和关键性次要终点。Seattle Genetics公司计划于2020年第一季度向美国FDA递交新药申请(NDA)。

　　▲Tucatinib分子结构式(图片来源：Ed(Edgar181)[Public domain])

　　共有612名患者参与了该项名为HER2CLIMB的2期临床试验。该试验是一项随机、双盲、含活性对照组的关键性临床研究，旨在比较tucatinib联合标准治疗药物曲妥珠单抗(trastuzumab)和卡培他滨(capecitabine)，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用相比，在治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性。参与该试验的患者已接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)和ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)的治疗，并有47%携带脑转移瘤的患者。

　　试验结果显示，加入tucatinib的三联组合疗法显著提高患者的无进展生存期(PFS)，与trastuzumab和capecitabine的联用疗法相比，将患者的疾病进展或死亡风险降低46%，达到试验的主要终点。此外，与trastuzumab和capecitabine的联合疗法相比，三联疗法改善了患者的总生存期(OS)，将死亡风险降低了34%。在携带脑转移瘤的患者中，三联疗法也表现出了优秀的PFS，将这类患者的疾病进展或死亡风险降低52%，达到了试验的关键性次要终点。该试验的详细数据将在未来的科学会议上公布。

　　照亮肺癌患者的曙光!BMS免疫组合疗法一线表现优于化疗

　　百时美施贵宝(BMS)公司宣布，其PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)与低剂量的CTLA-4抑制剂Yervoy(ipilimumab)联用，结合化疗作为一线疗法，在治疗无论PD-L1表达与否的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的关键性3期临床试验CheckMate-9LA中，达到了试验的主要终点。与化疗相比，该组合疗法在NSCLC患者的治疗中显示出显著的总生存期(OS)益处。

　　Opdivo和Yervoy是BMS开发的免疫检查点抑制剂。Opdivo是一款抗PD-1单克隆抗体，而Yervoy是一款抗CTLA-4单克隆抗体。这一双重检查点抑制剂组合疗法已经获得FDA批准，一线治疗中度和高度风险的晚期肾细胞癌患者，以及经治微卫星不稳定高(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)转移性结直肠癌患者。

　　名为CheckMate-9LA的试验是一项随机3期临床试验，旨在评估Opdivo与低剂量的Yervoy联用，并结合化疗，在治疗无论PD-L1表达与否的非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性。该试验在中期分析中达到主要终点，与单独的化疗相比，该组合疗法在NSCLC患者的治疗中显示出显著的总生存期益处。该试验的次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)，以及使用生物标志物对患者进行疗效评估。BMS将对该试验的数据进行全面的评估，并在未来的医学会议上公布。

　　结直肠癌或添“劲敌”! PLK抑制剂临床表现亮眼

　　Trovagene公司宣布，其在研PLK1抑制剂onvansertib(PCM-075)，与Folfiri、Avastin(bevacizumab)联合，作为二线疗法在治疗携带KRAS基因突变的转移性结直肠癌(CRC)患者的1b/2期临床试验中，取得积极的试验初期数据。在第一批患者的分析中，观察到肿瘤KRAS基因突变负荷水平的降低。KRAS基因突变负荷是一种定量的生物标志物，它反映了肿瘤细胞所携带的突变总数，并且可以预测患者对治疗的应答。

　　Onvansertib是一种“first-in-class”的第三代口服高选择性丝氨酸/苏氨酸polo样激酶1(PLK1)抑制剂。PLK1是Polo样激酶家族成员之一，在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和直肠癌等多种实体瘤和血液癌症中高度表达。PLK1被认为是维持细胞正常分裂的基石之一。临床前试验表明，onvansertib与HDAC抑制剂等其它疗法联合使用时可产生协同效应(synergy)，可用于治疗白血病和多种实体瘤。目前，onvansertib还在临床试验中治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和难治性急性髓系白血病(AML)。

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