EGFR20ins（20号外显子插入突变）是非常难治的一种EGFR靶点突变类型，占EGFR突变的4%-12%。与EGFR常见突变（19del/L858R）不同，该位点对常规的靶向治疗并不敏感，缺乏有效的治疗方案。20ins用2代药阿法替尼治疗的PFS（无进展生存期）只有2.7个月，OS（总生存期）为9.2个月，预后欠佳。所幸，3代tki奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）争气，近期外文报道了奥希替尼成功挽救多线耐药EGFR20ins的个案，为难治性靶点提供了可行方案。速来围观。

　　EGFR20ins个案：

　　靶向、免疫及化疗都失败，奥希替尼成功解难

　　初步诊治：

　　肺癌查有EGFR20ins，阿法替尼治疗失败

　　一日本20多岁女性患者，晚期肺腺癌（cT2aN3M1b）伴多发肝、骨和脑转移灶。肿瘤组织基因检测发现有EGFR20ins，肺活检的PDL1表达为80-90%。患者一线使用培美曲塞+顺铂化疗，并用培美曲塞单药维持，随后肿瘤进展及肺部囊肿数量增加，但未发现间质性肺炎或血管炎的迹象。确诊后次年9月，患者口服2代EGFR-tki（靶向药）阿法替尼30mg/天，但服用30天后因肝功能不全而停药，在肝功能恢复后继续使用阿法替尼20mg/天。不过，患者随即又出现肝功受损及疾病进展，最终还是停药。

　　抗癌历程：

　　尝试PD1及多种化疗药物，控制不佳

　　11月，患者三线使用多西他赛治疗，考虑到支气管出血的风险，并未联合雷莫芦单抗（VEGFR2靶向药）。虽然多西他赛治疗有效果，但因PD1单抗K药（pembrolizumab）当时已经可以买到，患者还是改成K药治疗。治疗情况并不乐观，K药使用了3周期后出现肿瘤进展。确诊后第二年的6至8月，患者再次用回多西他赛，虽然总治疗周期达到8个，但肿瘤仍然进展。患者改用氨柔比星治疗，还是无效。由于饮食失调、身体不适、呼吸困难等，患者于10月份入院治疗。血液生化检查显示白细胞增加到16400/μl（中性粒细胞91%，淋巴细胞4.1%，单核细胞4.4%，嗜酸性细胞0.10%，嗜碱性细胞0.40%），血红蛋白下降到10.5g/dl，CRP（C反应蛋白）升高到16.93mg/dl，CYFRA（肺癌标志物）水平增加到17.94ng/dl。血液基因检查得出EGFR20ins阳性，T790M是阴性的。胸片（X-ray）显示（图1）右肺门区有肿瘤影，左中及下肺有浸润影，双侧胸水；CT显示（图2）右肺中叶及下叶肿瘤，肺野多发囊性病变及双肺胸水。

　　图1：患者使用奥希替尼治疗前的肺部X线

　　图2：患者使用奥希替尼前的胸部CT结果

　　形势逆转：

　　患者病情凶险，在无T790M情况下用奥希替尼，成功化险为夷

　　住院后，因疾病进展迅速，患者呼吸状况及体能状态都恶化，ECOGPS为3分。这时，医生对患者及家属解释了疗效及副作用后，患者服用第3代tki奥希替尼治疗。在使用奥希替尼的短短1周内，她的呼吸系统症状迅速得到缓解，体能评分从3分改善到1分。在用药后第43天及81天的CT显示（图3），肺部原发病灶大幅度缩小，并且出现许多空洞样改变。在尝试了无数的方案后，最终奥希替尼治疗起效，疗效评估达到PR（部分缓解）。同时，在用药的第16天，血液CYFRA水平下降到6.02ng/dl，CRP降到0.43mg/dl。

　　图3：a为患者使用奥希替尼治疗后第43天的CT，b为奥希替尼治疗后第81天的CT，两者都可见肿瘤较前明显缩小，出现许多空洞样变。

　　案例分析

　　该年轻女性患者有EGFR20ins，肿瘤进展情况非常凶险，先后尝尽了多种可及的治疗方案（靶向、免疫和化疗皆用过）都未能很好地稳定住病情，在共六线治疗失败后，最终选用了奥希替尼治疗达到很不错的疗效。患者在用奥希替尼之前的血液基因检测并未出现T790M突变，仅有20ins，而阿法替尼治疗的时间只有1个月，T790M血检假阴性的几率很低，因此可以认为奥希替尼确实治疗20ins有奇效，就连在阿法替尼不起效、到了超级后线的难治情况下，还能逆转乾坤，不但缩小了肿瘤，还明显改善患者体能状态，颇有猛将陷阵清扫战场之势。

　　综上案例，EGFR20ins确实可用奥希替尼治疗，并且证据已逐步涌现，在国内还有治疗成功案例和数据报道，无药可治的20ins总算遇上克星，一起来看看张力教授团队用奥希替尼在中国治疗20ins的实况。

　　奥希替尼治疗20ins的国内亮眼数据

　　2019/10/24

　　张力教授团队今年在BMCCancer发表的一项临床研究首次在6例EGFR20ins的晚期肺腺癌患者中证实了奥希替尼的治疗价值。在6例20ins患者中，奥希替尼治疗方案包括2例一线治疗和4例≥2线治疗（其中2例患者既往接受过其他EGFR-TKI治疗）。中位随访6.2个月后，4例获得部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD），ORR（客观缓解率）为67%，DCR（疾病控制率）达到100%。中位PFS为6.2个月（4.9~14.6个月），在数值上高于一代TKI和二代TKI阿法替尼。奥希替尼在该组患者中的安全性良好，未见≥3级的不良事件（AE）。

　　另外，近期在国际肿瘤顶尖期刊JTO上还发表了奥希替尼联合西妥昔单抗治疗20ins的国内真实案例。患者为50岁中国男性，不吸烟，肺腺癌伴多发转移（肝、骨、肾、肾上腺），基因检测为EGFR20ins（A767_S768insSVD）。确诊后最初给予标准化疗6周期（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗），随后培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗；治疗之初曾获得PR，但最终出现病情进展。此时患者PS2分，不宜继续化疗。受临床前研究的启发，方文峰教授自2018年11月14日起给予该患者奥希替尼80mg/d+西妥昔单抗400mgq2w治疗。治疗的第1月和第2个月CT显示病灶（原发+转移）有轻微缩小，患者一般情况有改善，疗效评价为SD。此后奥希替尼增量为160mg/d，患者无不适主诉。联合治疗5个月后CT显示左下肺叶病灶明显缩小，评价为PR。目前患者还在继续该联合方案治疗，PFS超过9个月！

　　这些真实案例报道给EGFR20ins的国内患者治疗提供了一个极具潜力的新方向。目前，奥希替尼已经开展了针对20ins的II期临床试验（NCT03414814），期待不久后再传佳讯。

　　当然，除了20ins，别忘了奥希替尼还是个EGFR界的佼佼者，对于EGFR突变患者的疗效更是称霸目前所有治疗药物，还具有低毒、强入脑的特点，因此小编强烈推荐以下几类患者使用奥希替尼。

　　奥希替尼多面能力绽放，是这六大EGFR肺癌人群的首选

　　2019/10/24

　　除了20ins，奥希替尼治疗EGFR常见突变19del/L858R也有出类拔萃的效果，由于其几点治疗优势，对于以下各类人群当做首选用药推荐。

　　1.有脑转移，或想预防脑转

　　EGFR好发脑转，奥希替尼正好是这方面专家，并且治疗与预防都可兼顾。FLAURA试验用奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC，对于CNS（中枢神经系统）转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药，为15.2vs9.6个月。

　　另外在治疗过程中，所有556例患者出现脑转移进展（包括新发及已知脑转移）的发生率分别为奥希替尼组6%及1代TKI组15%，两组分别新出现3%（奥希替尼组）及7%（1代TKI组）的脑转移患者，双铁证说明了奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少，印证奥希替尼强力的预防新发脑转作用。

　　2.有脑膜转移

　　脑膜转移比脑转移更难治，EGFR患者一旦出现脑膜转移，生存预后大幅下降，这类患者强烈推荐用奥希替尼治疗。在BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移（LM）经治患者（既往中位治疗线数=3，都用过EGFR靶药），使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例（2例脑脊液、6例血浆）。结果显示，经确认的软脑膜ORR为33.33%，DCR（疾病控制率）达到76.19%新高！并且2例达到脑脊液癌细胞的清除。另外，奥希替尼也改善了大部分患者软脑膜转移的临床相关症状，有效的提高生存质量。

　　3.T790M突变（包括原发及继发突变）

　　T790M突变常见于1/2代EGFR-tki耐药后，也可以在确诊肺癌时就出现（属于原发性），这些患者目前唯一可选择的药物就是奥希替尼。奥希替尼对T790M有抑制作用，几年前就以AURA3研究中用于治疗1/2代TKI耐药后T790M阳性的亮眼数据而风靡全球。与化疗相比，奥希替尼治疗T790M突变的中位PFS达到延长了超过1倍（10.1vs4.4个月）。

　　4.20ins及罕见突变

　　除了本文说的20ins，奥希替尼治疗EGFR罕见突变（比如G719X、L861Q,S768I等）也有不错的效果。去年报道的一项研究中纳入36例具有EGFR罕见突变的晚期NSCLC患者，（排除DEL19、L858R、T790M、20ins），接受奥希替尼80mgqd治疗。所有患者的总ORR为50.0，DCR为88.9%。中位PFS为9.5个月。

　　5.追求长生存的患者

　　奥希替尼是首个经FDA认定与1代EGFR-tki相比可以延长OS的药物，这意味自从化疗问世的30年来，奥希替尼首次打破EGFR靶向治疗无法延长生存的魔咒，为肺癌患者带来历史性的生存突破。

　　目前，六种已上市的1/2/3代EGFR-tki一线治疗的OS数据都已经公布。相比之下，奥希替尼的OS无疑是最长的。而近期国内也已经获批奥希替尼用于一线治疗，对中国患者是个天大喜讯。

　　6.对生活质量要求高的患者

　　患者在使用每种药物时都要面临着副反应的折磨，如何最大化减轻患者的痛苦也是选药的一大考量。从各个TKI的研究已公布数据来汇总分析，在FLAURA研究中奥希替尼的安全性比1代药好（3级及以上AE：奥希替尼34%vs1代药45%，AE导致的永久停药率：奥希替尼13%vs1代药18%），而2代TKI的整体毒性比1代要高，综合来看奥希替尼使用最安全。

　　综上，奥希替尼治疗难治性20ins又多了一个真实案例报道，并且多线耐药后还能有效，实力硬朗。不仅如此，奥希替尼治疗19del/L858R突变及罕见突变更是有低毒高效的优点，目前该药的T790M适应症已进入部分地区医保，一线适应症也有用药优惠政策，希望奥希替尼能给中国EGFR患者带来革新及更多突破。

　　参考文献：

　　1.ChihiroMuranoetal.Casereport:OSIMERTINIBASTREATMENTFOREGFREXON20INSERTION-POSITIVELUNGADENOCARCINOMA.2019

　　2.FangWetal.APatientwithEGFRExon20Insertion-MutantNon-SmallCellLungCancerRespondedtoOsimertinibplusCetuximabCombinationTherapy.JThoracOncol.2019Sep;14(9):e201-e202.

　　3.FangW,etal.EGFRexon20insertionmutationsandresponsetoosimertinibinnon-small-celllungcancerBMCCancer.2019Jun17;19(1):595.

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