只能特异性结合一个靶点的单特异性单克隆抗体是最早获得广泛使用的癌症免疫疗法(例如抗PD-1/PD-L1抗体)。随后，双特异性抗体作为癌症免疫疗法出现在人们的视野里，这些抗体的一端可以与癌细胞表面的抗原结合，另一端与T细胞表面的T细胞受体结合，招募并激活T细胞杀伤癌细胞(例如安进公司的blinatumomab)。而近日在Nature Cancer杂志上发表的一项研究中，赛诺菲(Sanofi)公司的研发团队开发出一款三特异性抗体，它不但能够与癌症相关抗原和激活T细胞的受体相结合，还能够与T细胞表面的另一个靶点相结合，从而延长T细胞的抗癌活性。同时在《自然》杂志上，宾夕法尼亚大学Alfred Garfall博士和Carl June博士专门对这一研究进行了评论，指出使用三特异性抗体治疗癌症是一个理念上的重要进步。

　　▲Alfred Garfall博士和Carl June博士在《自然》杂志上对这项研究进行了评论(图片来源：参考资料[1])

　　以blinatumomab为例的双特异性抗体已经在临床试验中取得了成功。Blinatumomab是一款同时靶向癌细胞表面的CD19抗原和T细胞表面CD3受体的双特异性抗体，它在治疗晚期B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者时，能够将患者的缓解率和生存期翻倍。这类双特异性抗体的疗效是基于有效激活T细胞的抗癌活性。然而，通常T细胞被激活时，不但CD3受体介导的信号通路被激活，一种称为CD28的共刺激受体介导的信号通路也被激活。这种双重激活能够保证T细胞不但被激活，而且能够维持持久的活性。

　　为了同时激活CD28和CD3受体，赛诺菲的研究人员设计了一种三特异性抗体，它能够与多发性骨髓瘤(MM)细胞表面的CD38抗原，以及T细胞表面的CD3和CD28抗原结合。激活CD28受体能够刺激Bcl-xL蛋白的表达，Bcl-xL可以帮助阻断T细胞凋亡，从而延长T细胞的活性。CD28作为共刺激受体已经在CAR-T疗法中得到应用。某些CAR-T细胞表达的受体包含着CD3和CD28的共刺激蛋白域。而且，CD28经常在MM细胞表面表达，因此这一设计还可能提高三特异性抗体对MM细胞的亲

　　▲三特异性抗体作用机制(图片来源：参考资料[1])

　　在体外试验中，与已经获得批准的CD38单克隆抗体daratumumab相比，三特异性抗体裂解的癌细胞比例提高了3-4倍。而且在小鼠的多发性骨髓瘤模型中，这款三特异性抗体也能够剂量依赖性缩小移植到小鼠体内肿瘤的大小。

　　▲三特异性抗体显著提高癌细胞裂解比例(上图)并且在小鼠模型中剂量依赖性缩小肿瘤体积(图片来源：参考资料[2])

　　研究人员仍然需要检验这一创新抗体的安全性，刺激T细胞活性的癌症免疫疗法的常见副作用是细胞因子释放综合征，这是由于T细胞被过度激活而造成的。在非人灵长类模型中，这款三特异性疗法表现出可控的安全性，不过它的安全性需要在人体和MM患者中得到验证。

　　在《自然》发表的评论表示，多发性骨髓瘤患者一直需要新的治疗手段，因为即使是像CAR-T这样有效的治疗手段，也只能给大多数患者带来暂时的缓解。三特异性抗体可能提供一种灵活的平台，根据肿瘤的微环境递送精准的免疫调节信号组合，从而比由三种单特异性抗体构成的组合疗法更为安全和有效。

　　Nature近日公布了目前与PD-1/PD-L1抗体药物组合进行临床试验的295个药物靶点，CTLA-4 相关药物临床试验数量排名第二，仅次于化疗。

　　不同药物与PD-(L)1抗体药物联用的临床试验数量(来源：Nature Reviews Drug Discovery)

　　目前，CTLA-4+PD-(L)1抑制剂组合适应症探索最多，进展最快的是BMS的两大免疫检查点抑制剂Ipilimumab 和Nivolumab，先从Ipi+Nivo已被批准的黑色素瘤、肾细胞癌和高MSI/MMR缺陷的结直肠癌三个适应症说起。

　　全面占据晚期黑色素瘤治疗

　　组合疗法Nivo1mg/ kg+Ipi 3mg / kg Q3W，用药4周期，随后Nivo3mg / kg Q2W单药维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性，已经成为12岁以上青少年和成人无论BRAF突变状态的一线治疗。

　　2015年10月1日，美国FDA批准用于BRAF V600突变野生型转移性黑色素瘤一线治疗(基于CheckMate -069试验结果);

　　2016年1月23日，美国FDA批准用于无论BRAF突变状态转移性黑色素瘤一线治疗(基于CheckMate -067试验结果);

　　2017年7月24日，批准用于12岁以上青少年无论BRAF突变状态转移性黑色素瘤一线或以上治疗。

　　今年的ESMO公布了CheckMate-067试验的5年生存新突破，一线治疗晚期转移性黑色素瘤患者时，与Ipi和Nivo分别单药疗法相比，Nivo+Ipi改善了总生存期(OS)，三组5年总生存率分别为26%、44%和52%，这将10年前晚期转移性黑色素瘤5年生存率的5%，提高到了史无前例的10倍，但是3/4级不良反应在联用组相对于Nivo和Ipi单药都翻番，分别为59%, 23% 和28%。

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