华人科学家揭示关键蛋白,有望开发新型癌症免疫疗法
12月2日,来自德克萨斯大学安德森癌症中心的孙少聪课题组在 Nature Cell Biology 上发表文章称,他们发现一种参与病原微生物免疫应答的蛋白质——TANK结合激酶1(TBK1)能促进癌症的发展并抑制抗癌免疫应答 [1]。
图片来源:Nature Cell Biology [1]
TBK1是一种在先天免疫中起主要作用的免疫激酶,介导Ⅰ型干扰素的产生和抗病毒先天免疫。近来有研究表明,TBK1在免疫系统中具有额外的功能,包括调节免疫耐受和适应性免疫应答,此外,其在介导KRAS依赖性癌细胞的生存和增殖方面也具有作用 [2]。因此,孙少聪课题组研究了TBK1对癌细胞的影响及其在体内癌症发展中的作用。
他们首先发现,在一个由Kras突变驱动的小鼠自发发展肺癌模型中,敲除Tbk1可以显著降低肿瘤的数量和大小,并明显提高小鼠的存活率。
在KRAS突变驱动小鼠肺癌模型中,Tbk1敲除可显著减轻肿瘤负荷,提高小鼠生存率。(图片来源:Nature Cell Biology [1])
与此结果一致的是,人肺癌细胞株A549中的TBK1敲除可以在异种移植模型中促进细胞凋亡和抑制肿瘤生长。这些数据共同表明TBK1介导了肿瘤生成。
通过进一步研究,该课题组找到了背后的作用机制:TBK1与其特定的衔接蛋白TBKBP1形成生长因子信号传导轴。TBKBP1通过支架蛋白CARD10将TBK1招募到蛋白激酶C-θ(PKCθ)上,使得PKCθ在Ser 716磷酸化TBK1。这是生长因子而非先天免疫刺激激活TBK1的关键步骤,它不是诱导I型干扰素所必需的,却是介导mTORC1激活和肿瘤形成所必需的,这与生长因子信号在促进肿瘤生成中的重要作用是一致的。
接下来,为了评估靶向TBK1蛋白的治疗潜力,研究人员采用氨来呫诺(Amlexanox,FDA批准用于治疗口腔溃疡,该药物最近被鉴定为TBK1抑制剂)来治疗KrasLA2肺癌小鼠。
实验结果显示,注射氨来呫诺的小鼠肺部肿瘤的数量和大小都显著下降。
TBK1小分子抑制剂抑制肺部肿瘤的产生并促进抗肿瘤T细胞反应。(图片来源:Nature Cell Biology [1])
先前有研究表明KrasLA2肿瘤模型对免疫检查点抑制剂不敏感,当采用抗CTLA4抗体进行治疗时,结果与此一致,确实没有明显降低小鼠肿瘤负荷。不过,有趣的是,氨来呫诺与抗CTLA4抗体联用能显著降低KrasLA2小鼠的肿瘤负荷。这表明,在KrasLA2小鼠模型中,抑制TBK1能使肿瘤对抗CTLA4治疗敏感。
氨来呫诺与抗CTLA4抗体在诱导抗肿瘤反应方面具有协同效应,都增加了产生IFN-γ的CD4+效应T细胞的频率。值得注意的是,氨来呫诺比抗CTLA4抗体更能诱导CD8+效应T细胞产生IFN-γ和颗粒酶B。
总之,以上结果表明TBK1抑制剂氨来呫诺能抑制肿瘤生长,并促进抗肿瘤免疫。
孙少聪博士表示:“我们的研究提供了第一个证据证明,TBK1在癌细胞中起到介导免疫抑制的作用。”
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