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精准靶向新时代 在研新药BLU-667有望带来治疗变革

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2019-12-23 22:59:00

  

  过去两年,随着美国FDA批准了三款“不限癌种”疗法,人类癌症治疗已经从“针对癌种”迈入“针对特定基因”的精准靶向新时代。作为“不限癌种”疗法的重要信号通路之一,RET致癌基因存在于多种癌症中,但迄今患者还没有等到一款能够精准靶向RET融合或突变的治疗手段。

  2019年,这一领域迎来曙光。专注于精准靶向疗法的Blueprint Medicines开发的一款高选择性RET抑制剂pralsetinib(代号BLU-667),以出色的研究数据备受瞩目,有望为RET变异癌症治疗带来积极变化。目前该候选药物正在开展全球1/2期临床试验,主要针对RET变异的晚期实体瘤患者。今年8月,该候选药物也在中国完成首例患者给药。根据该公司新闻稿,pralsetinib最早有望于2020年获得美国FDA的批准上市。

  罕见致癌基因的发现

  RET是一种较为罕见的致癌基因。1985年,科研工作者在研究T细胞淋巴瘤的过程中首次发现了RET(Rearranged during transfection)基因。它位于人体10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶。该受体跨越细胞膜两侧,通过形成蛋白复合体完成信号传导。RET蛋白在肾、肠胃系统的发育方面起着重要作用。

  之后进一步研究发现,这一基因的变异影响多种癌症的发生、发展和转移。1990年,科学家首次发现RET基因改变与甲状腺乳头状癌的发生有关。根据描述,RET基因中间断裂后会与不同基因发生融合,进而形成了驱动肿瘤增殖的融合基因。至2012年,研究者在最致命的癌种之一——非小细胞肺癌(NSCLC)患者中也发现了这一变异。

  数据显示,在NSCLC患者中,发生RET融合的患者约占1%-2%。而在晚期甲状腺髓样瘤(MTC)患者中,这一比例高达90%。此外在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症里,也有小概率会出现RET基因改变。综合来看,RET基因变异已成为“不限癌种”疗法的又一个重要靶点。

  然而,目前全球并无任何可选择性靶向RET突变或融合的抗癌药物获批。虽然有几款已上市的多激酶抑制剂(MKIs)药物能够起到一定抑制作用,但它们靶向特异性不高,对RET活性的抑制效果有限,也可能因脱靶效应而产生毒副作用。以发生RET融合的NSCLC治疗为例,这些MKIs药物的客观缓解率(ORR)在28%~47%之间,且肿瘤很快会产生耐药突变。

  因此,携带RET突变、融合和相关耐药突变的病患人群急需新颖、高选择性的RET靶向抑制剂。

  高选择性靶向RET激酶抑制剂出世

  2011年,致力于开发精准靶向疗法的Blueprint Medicines启动运营后,很快瞄准了这一未被满足的临床需求,他们决心找到一款靶向RET的高效、选择性激酶抑制剂。

  任何一款精准靶向药物的发现,都非易事,而是充满了挑战。为了更高效地寻找精准靶向候选药物,Blueprint Medicines的设想是:建立一个高质量的激酶抑制剂库,不对它们设置特定的靶标,并预先检测它们对所有人类激酶的选择性。基于这项基础工作,一旦发现新的激酶疾病驱动因素,就能在库中迅速找到特定药物发现的起始点。

  功夫不负有心人。Blueprint Medicines化学团队实现了最初的设想,pralsetinib就是基于公司激酶抑制剂库的起点而发现的首批候选药物之一。在这个过程中,该公司团队做了大量努力,建立的激酶抑制剂库含10000多种对一系列激酶具活性的化合物分子,这些分子有100多种不同的化学支架结构,能够覆盖人体内大部分激酶组。更加值得注意的是,他们已经检测了每种化合物对450多个激酶的活性。

  因此,在确定了RET靶标后,Blueprint Medicines团队得以迅速从五种极具潜力的化学支架结构中确定了若干化合物。这些化合物的共同特点是:与其他激酶相比,它们对RET蛋白激酶具强效和选择性。与此同时,这家公司还通过晶体结构检验和体外耐药筛选,分析了潜在的耐药突变。

  最终,pralsetinib脱颖而出,在靶向RET突变、融合及预期耐药机制方面显示出良好治疗前景。临床前研究显示,pralsetinib对RET的选择性是大多数经检测激酶的100多倍,而且对常见的RET融合、突变和预期的耐药突变也有很强的活性,能够强力抑制NSCLC、MTC和结直肠癌的生长,其中包括对其他MKIs产生耐药的肿瘤。此外,它在安全性上也表现良好。这些优势使它很快通过了临床概念验证,进入到了临床开发阶段。

  新药开发,往往是与时间赛跑。在提交pralsetinib新药临床试验申请(IND)的关键时间点上,药明康德研发服务部(RSD)助力Blueprint Medicines提前数周完成了药物合成,并对放大工艺进行了一些关键优化。

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