2020年1月6日，中国苏州和美国马萨诸塞州剑桥-基石药业（苏州）有限公司和与BlueprintMedicines共同宣布，fisogatinib联合CS1001治疗局部晚期或转移性肝细胞癌（HCC）的Ib/II期试验已完成首例患者给药。这项研究将在中国的多个临床研究中心开展。

　　此项试验将评估靶向治疗和癌症免疫治疗联合在局部晚期和转移性HCC患者中增强抗肿瘤活性的潜力。

　　Fisogatinib是由BlueprintMedicines开发的一款在研的强效、高选择性成纤维细胞生长因子受体-4（FGFR4）抑制剂，用于治疗FGFR4驱动的晚期HCC，可以高特异性抑制FGFR4，从而避免对FGFR1，FGFR2和FGFR3的作用。2019年10月1日在《CancerDiscovery》上发表的一项正在进行的I期试验数据表明，fisogatinib单药在用于具有多次治疗史的晚期HCC患者中表现出临床疗效和良好的耐受性。这些结果证明了fisogatinib具有成为首个分子水平生物标记物驱动的HCC靶向药物的潜力。

　　CS1001是一款由基石药业开发的、针对多个癌种的在研抗PD-L1单克隆抗体。在第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上公布的I期研究试验数据表明，CS1001在包括胃癌、食管癌、高度微卫星不稳定/细胞错配修复机制缺失实体瘤等多个适应症中均表现出良好的临床疗效。

　　临床前研究表明，fisogatinib可以刺激T细胞浸润到肿瘤微环境中，这提示fisogatinib联合抗PD-L1抑制剂将有可能在FGFR4驱动的晚期HCC患者中展现出更强的疗效。

　　FGFR4可能成为治疗新靶点！

　　BLU-554是一种强效、选择性的口服FGFR4抑制剂，在一项I期剂量递增/剂量扩大的晚期HCC研究中，使用IHC测量的FGF19表达作为通路激活的生物标志物。在剂量增加方面，25例患者每天服用140至900毫克BLU-554;81例患者扩大了最大耐受剂量(600毫克，每日一次)。在不同剂量下，FGF19阳性患者的总有效率为17%，中位反应持续时间:5.3个月(95%CI，未达到3.7个月)，而FGF19阴性患者的总有效率为0%。这些结果证实FGFR4在FGF19阳性的晚期HCC中是一个可靶向的驱动器。

　　目前晚期肝癌的治疗进入了联合盛行的年代，乐伐替尼联合PD1、PDL1联合阿帕替尼，都缔造了单药治疗在肝癌无法企及的疗效高度。下面我们汇总了现在六大免疫联合靶向的肝癌研究。

　　Imbrave150：阿特朱单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌

　　150研究是探讨阿特朱单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌患者III期临床研究，对照组为索拉菲尼组。研究以PFS和OS为主要研究终点。结果也是非常令人惊喜，达到了两组双阳结果。OS为NE：13.2月。PFS为6.8:4.3个月。为晚期肝癌一线提供了免疫联合抗血管的新方案，首次III期达到阳性结果，意义显著！

　　COSMIC-312研究：阿特朱单抗联合卡博替尼一线治疗晚期肝细胞肝癌

　　自免疫联合成为新趋势后，一个更猛的方案，卡博替尼联合阿特朱单抗开启了全球的III期临床方案。是否会诞生新的临床高疗效方案，我们拭目以待。目前该研究也在招募中，需要的患者朋友可以文末扫码入群报名。

　　Keynote524研究：K药联合乐伐替尼治疗初治晚期肝癌患者

　　采用免疫与靶向联合的手法，K+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞肝癌，有效率为36.7%。将肝癌引导至联合方向。

　　目前III期研究LEAP-002正在开展中，期待阳性结果。

　　PD-L1单抗Avelumab联合阿西替尼一线治疗肝癌，DCR为72.7%，ORR高达31.8%

　　阿韦鲁单抗（avelumab）是一种pd-L1IgG1抗体，具有多种肿瘤类型的临床活性；阿昔替尼（axitinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，选择性作用于VEGF受体1/2/3。2019ASCO报道了一项评估阿韦鲁单抗+阿昔替尼治疗原发性肝癌的安全性和有效性的Ib期研究结果。

　　共22名患者接受了阿韦鲁单抗和阿昔替尼治疗。根据瀑布图计算，采用RECIST和mRECIST标准，分别在15例（68.2％）和16例（72.7％）患者中观察到肿瘤缩小。按RECIST和mRECIST评估的客观缓解率（ORR）分别为13.6%(95%CI,2.9%~34.9%)和31.8%(95%CI,13.9%~54.9%)。OS数据在数据截止时还不成熟。

　　在HCC中，阿韦鲁单抗+阿昔替尼的初步安全性是可控的，疗效仍需努力。

　　国内药企也不甘人后，国产PD1联合靶向药的案例报道和临床数据接连公布，足以比肩既往研究。

　　恒瑞PD-1联合阿帕替尼治疗肝细胞癌，疾病控制率93.8%

　　SHR-1210（卡瑞利珠单抗）是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1IgG4单克隆抗体，SHR-1210联合阿帕替尼的Ib期临床数据优异，于2018年10月发表于临床肿瘤学杂志上。试验招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。

　　目前，美国FDA和中国NMPA已经批准由秦叔逵教授与美国哈佛大学附属麻省总医院AndrewZhu教授联合牵头开展“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌的全球、多中心III期临床研究”，以挑战国际上现有的标准治疗方案，我们也期待国产PD-1联合阿帕替尼的临床研究取得不错的结果。

　　瑞戈非尼联合PD1单抗一线治疗肝细胞癌，试验正在开展

　　免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可能与抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗耐药相关。瑞戈非尼是血管生成和致癌激酶的有效抑制剂，能减少肿瘤模型中的TAM。小鼠模型中，瑞戈非尼联合PD1显示出显著的抑制肿瘤生长作用，优于二者单独治疗。

　　因此研究者正在开展PD-1联合瑞戈非尼的临床试验。如下图的瑞戈非尼联合K药一线治疗HCC的临床试验，瑞戈非尼联合O药治疗实体瘤的临床试验，均正在开展。

　　上述免疫联合靶向的方案虽然大多集中在I期研究，但确实开拓肝癌治疗新方向。相比传统的小分子靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼），至少目前的数据表明免疫联合可以接近甚至于超过靶向药物的单药治疗效果。

　　免疫联合靶向并不仅仅止步于此，再此基础上再联合，联合靶向或者再联合局部治疗（TACE介入/RFA消融/放疗）可能疗效会更好，当然需要临床数据来证实，相信不久的将来新的免疫治疗+靶向时代也正在开启。

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