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2020年新型ADC药物爆发!完美解决靶向、PD1耐药,靶向2.0时代已到来?!

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2020-01-17 20:23:00

  医学在进步,肿瘤新药研发更是突飞猛进。近年,新兴一款抗癌药物——ADC,不仅疗效比靶向药更好,而且还能解决靶向耐药,甚至是PD1耐药后治疗也能有效。也因此,多个ADC药物在近期神速获得FDA批准上市,并且有海量的ADC药在积极研究阶段及取得可观初步成绩。


  ADC:


  瞄准肿瘤靶点的精准抗癌导弹


  ADC(antibody-drugconjugates),即抗体药物偶联物,由单克隆抗体(mAb)、偶联链(linker)、细胞毒小分子(cytotoxin/payload)组成,其中细胞毒性小分子通过偶联链连接至单抗。ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性到达肿瘤细胞,通过内吞作用进入细胞,偶联链在细胞内低pH值或溶酶体蛋白作用下断裂,释放出细胞毒小分子,对肿瘤细胞进行杀伤。


  ADC作用方法精准,更是个新的药物设计方式。以下来看看几款ADC重磅好药。


  DS-8201制霸HER2乳腺癌:


  史无前例,赫赛汀、T-DM1耐药后有效率高达60.9%!还能跨癌种使用


  DS-8201是阿斯利康和第一三共研发,临床疗效非常猛!这款药从提交上市申请到获批时间只有短短4个月时间(19年8月-12月),从进入临床首例给药到上市也就4年的时间,有着王牌药势不可挡的风范!DS-8201是全球HER2顶尖药物,具备以下三大王牌属性。


  1优势一:六线以上治疗HER2乳腺癌疗效惊人,碾压现有靶向药,还可强入脑


  上个月,DS8201获得FDA加速批准用于治疗既往接受过2种以上抗HER2疗法的晚期HER2阳性乳腺癌患者,该药已经可以通过国外进行购买。该获批是基于DESTINY-Breast01的II期研究数据。该试验纳入了经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者。入组患者中有38%为亚裔。患者既往中位治疗线数为6(2-27),其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1,65.8%用过帕妥珠单抗,54.3%用过其他抗HER2靶向治疗,48.9%用过激素治疗,99.5%用过其他治疗,属于超级后线难治型。


  结果显示,共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201,ICR确认的ORR(客观缓解率)达到了60.9%,其中有11例(6%)患者为完全缓解(CR)。DCR(疾病控制率)为97.3%。临床获益率(CBR=CR+PR+SD≥6个月)为76.1%。中位DOR(缓解持续时间)为14.8个月。中位PFS(无进展生存期)为16.4个月。1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中,中位PFS为18.1个月,说明DS-8201治疗脑转移效果佳。


  在重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中,DS-8201带来了前所未有的新突破,疗效惊人,并且获益持久。


  与现有的乳癌HER2靶向药对比,DS-8201单药在六线以后的疗效甚至胜过T-DM1在2线-3线的数据,PFS居然可以接近于目前最强的一线方案“双妥+化疗”(16.4vs18.5个月)。可想而知,DS-8201若放在前线使用,必能创造出乳腺癌最强神话。


  2、优势二:对HER2低表达也有效,获益人群超出目前HER2阳性定义范围


  特别值得一提的是,在HER2表达水平低的乳腺癌患者中,DS-8201也表现出了可喜的疗效。去年底公布的一项I期临床研究数据显示,在先前已接受过多种抗癌疗法(中位数:7.5种)的HER2低表达晚期乳腺癌患者(IHC2+/ISH-或IHC1+)中,DS-8201治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。


  亚组分析显示,在HER2低表达且HR阳性患者中,ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。因此,阿斯利康和第一三共认为,这款ADC可能成为传统定义上的HR阳性,HER2阴性,以及三阴性乳腺癌(TNBC)患者的治疗选择。


  3、优势三:不局限于乳腺,还可通吃肺胃肠!


  DS-8201不但对乳腺癌有效,还对HER2阳性的肺癌、胃癌、结直肠癌有可观的疗效。数据横跨多癌种。


  基于以上亮眼结果,目前DS-8201正在计划扩展临床开发,将临床研究数量从目前的10个增加到43个,在乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等实体瘤中深入探索,同时也开展了联合PD1的试验。


  U3-1402挽救EGFR耐药:


  治疗奥希替尼耐药后有效率


  同样由第一三共研发的肺癌ADC药物U3-1402的临床疗效也非常惊人。该药针对HER3靶点,由于在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3表达,因此U3-1402可解决EGFR3代药奥希替尼耐药的难题。该药最先亮相于今年ASCO大会上,数据振奋人心,并在WCLC大会上进行了数据更新。


  1期研究纳入了EGFR突变晚期NSCLC患者。在23例可评估疗效的患者中,有6例确认的部分缓解(PR),ORR为26%,22例患者观察到肿瘤体积缩小,最佳变化百分比中位数为-25.7%,在有和无脑转移史的患者中都观察的缓解。试验中有93%(28/30)患者接受郭奥希替尼治疗;15例患(50%)既往接受过化疗。中位随访时间4.5个月,在2019年5月3日数据截止时,有17例患者仍在接受治疗。重点是,U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。


  膀胱癌ADC新药获批,


  成为首个解救PD1耐药的获批新药


  Enfortumabvedotin是FDA近期批准用于治疗尿路上皮癌的ADC新药,针对NECTIN-4靶点,可以解决PD1耐药。2019年ASCO公布,该药治疗125例患者的ORR为44%,其中CR率为12%。而中位PFS也达到5.8个月,中位OS达到11.7个月。在先前至少接受过3种疗法的患者中,ORR为41%;在PD-1和PD-L1疗法无效的患者中,ORR同样为41%;甚至在发生肝脏转移的患者中,ORR也能达到38%。


  IMMU-132为三阴乳癌带来新曙光


  美国FDA已经接受了Sacituzumabgovitecan(IMMU-132)的生物制剂作为既往接受过2线以上的治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的治疗方法许可证申请(BLA)。一项1/2期研究纳入了晚期三阴乳癌患者,既往中位治疗线数为3,其中16.7%用过免疫治疗,59%为四线及以上治疗。结果显示,ORR为33.3%,明显优于目前三阴乳癌的二线可选药物方案的疗效(艾日布林11%、卡培他滨15%、紫杉醇/卡培他滨/吉西他滨/长春瑞滨18%)。中位疗效持续时间(DOR)为7.7个月,临床获益率(CBR)为45.4%。中位PFS为5.5个月。中位OS为13.0个月。


  目前,该药也已经开展了III期研究。


  ADC药成堆袭来,共同缔造靶向2.0时代


  1、以HER2为靶点


  有百奥泰的BAT8001(乳腺癌ORR为38%)、荣昌生物的RC-48(尿路上皮癌ORR为51.2%,乳腺癌ORR为31.4%),以及浙江医医药与Ambrx合作的ARX-788(乳腺癌ORR最高63%)等等,恒瑞、复星医药、复旦张江、科伦药业、三生制药、多禧生物等在进行ADC药物研发。国内ADC项目多扎堆于HER2靶点,适应症主要是HER2过度表达的乳腺癌、胃癌等。详细可查看链接。


  乳腺癌ADC新药蜂拥而出,解救HER2靶向耐药,高效、入脑强是重点!


  2、以TROP2为靶点


  第一三共研发的DS-1062是针对TROP2的ADC药物,1期研究初步数据,该药治疗46例患者,有12例达到了PR。8mg/kg剂量治疗的7例患者,有5例达到PR,DCR为100%。


  新兴的ADC药物已经崛起,期待这款新型药物能给肿瘤治疗带来全新的重大突破。


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