近日，国家药品监督管理局更新了罗氏注射用恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumabemtansine，商品名为KADCYLA）的办理状态，变为“在审批”，若顺利获批，预计将成为国内首款上市的ADC药物！

　　首先，先介绍一下这款药。T-DM1或ado-trastuzumabemtansine，是曲妥珠单抗（赫赛汀）与化疗药物DM1（伊马替林）共轭的药物，可以说是靶向与化疗的合体，夸张来讲就是靶向性生物导弹。其作用机制如下图所示，KADCYLA先与癌细胞表面的HER2受体结合后，进入细胞内。随后，KADCYLA在癌细胞内分解并释放化疗药，进而在癌细胞内发挥杀伤作用。T-DM1的作用机理体现了其精准攻击癌细胞的特点。

　　早在2013年2月，该药就已获得FDA批准T-DM1用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉类化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，在国际上已成为HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药后的治疗首选。T-DM1对于乳腺癌及肺癌都有相应的临床数据，下边小编一一道来。

　　乳腺癌：各线均有成绩

　　1.NCCN指南中T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌初治首选方案之一

　　对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者一线方案，在国际NCCN指南中显示，双妥联合化疗、T-DM1、曲妥联合化疗是可选方案。

　　2.T-DM1可作为早期HER2阳性乳腺癌患者术后的维持方案

　　这项KATHERINEIII期研究共纳入了1486例接受过赫赛汀和紫杉烷化疗等术前新辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者。患者在手术后12周内随机分组，分别接受T-DM1（3.6mg/kg，iv）或赫赛汀（6mg/kg，iv）维持治疗，每3w一次，持续14个周期。试验的主要终点是iDFS（无侵袭性疾病生存期），即从接受辅助治疗开始到浸润性乳腺癌复发或因任何原因死亡的时间。次要终点包括无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

　　结果显示：

　　T-DM1组的3年iDFS较赫赛汀组提高了11.3%，分别为88.3%vs77.0%，复发风险降低了50%，差异非常显著（P＜0.01）。

　　亚组分析显示，无论激素受体状态，淋巴结状况，以及术前新辅助治疗中接受的HER2靶向治疗方案，都不影响T-DM1对iDFS的改善。

　　安全性：

　　T-DM1≥3级不良反应（AEs）发生率为25.7%，赫赛汀组为15.4%。AEs造成T-DM1停药的发生率为18%，赫赛汀为2.1%。最常见的≥3级不良反应为血小板减少（T-DM15.7%vs赫赛汀0.3%）、高血压（2.0%vs1.2%）、周围感觉神经病变（1.4%vs0）、中性粒细胞减少（1.2%vs0.7%）、低钾血症（1.2%vs0.1%）、疲乏（1.1%vs0.1%）及贫血（1.1%vs0.1%）。总体来说安全性尚可。

　　鉴于以上试验的亮眼数据，T-DM1有望获批成为乳腺癌术后维持治疗用药。另外，SandraHorning博士（罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人）说：“KATHERINE试验结果显示了Kadcyla能显著降低术前新辅助治疗后仍有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌的复发风险。罗氏期待尽快向监管机构提交这些数据，目前离治愈早期乳腺癌患者和减少疾病复发的目标又进了一步。”

　　3.T-DM1可作为HER2阳性乳癌患者既往靶向耐药后的后线挽救治疗

　　1）EMILIATrail后线治疗试验:

　　该试验为T-DM1vs卡培他滨+拉帕替尼头对头比较后线治疗HER2阳性转移性乳腺癌，共纳入991例二线治疗患者。试验结果，T-DM1延长了中位PFS（9.6mvs6.4m），差异非常明显，如下图。

　　此外，T-DM1也显著延长了中位OS，分别为30.9mvs25.1m。基于此试验，FDA批准该药用于曲妥珠单抗和/或紫杉类化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者。

　　2）TH3RESA后线治疗研究：

　　该研究为T-DM1vs化疗头对头比较治疗HER2阳性转移性乳腺癌，纳入602例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者，分为T-DM1组及内科医生常用化疗组。试验结果为，T-DM1的中位PFS优于医生自选的治疗方案（6.2个月:3.3个月）。另外，T-DM1组的中位OS较另一组延长了将近7个月，为22.7个月vs.15.8个月，死亡风险降低32%。

　　3）MARIANNE一线治疗研究：

　　该III期试验纳入HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者，且均为初治晚期或经紫杉醇类或长春碱类药物（新）辅助治疗后6个月以上出现复发转移者。共纳入1095例患者，分为三组：①曲妥珠单抗联合紫杉类/多西他赛；②T-DM1+安慰剂；③T-DM1+帕妥珠单抗，如下图。

　　结果显示，T-DM1联合帕妥珠单抗的中位OS及PFS均非劣效于曲妥珠单抗联合多西他赛/紫杉醇。三组的中位PFS分别为13.7个月、14.1个月和15.2个月，中位OS为50.9个月、53.7个月和51.8个月。

　　肺癌：强力疗效填补HER2阳性肺癌靶向治疗空白

　　T-DM1治疗HER2(3+)NSCLC有效率达20%

　　SCREENING试验证实，对于非小细胞肺癌HER2过表达的患者，若HER2的IHC为3+，使用T-DM1治疗能有一定的收益。该试验纳入≥1线含铂化疗后进展的HER2过表达（2+/3+）患者，使用T-DM1，3.6mg/kg，q3w治疗。试验纳入未排除EGFR/ALK突变阳性。

　　结果显示，患者总体中位疗效持续时间为7.3m。最关键的是，IHC2+的、患者的ORR为0，而IHC3+患者的ORR达到20%，说明IHC结果是影响T-DM1疗效的重要因素。

　　总体的中位PFS为2.6m，中位OS为12.2m，IHC结果不影响疗效。

　　试验的不良反应可耐受，但对于患者人群要求比较严格，必须是IHC3+，否则无效。

　　总之，T-DM1作为HER2靶点的偶联物，在乳腺癌治疗不断获得可观的临床数据，并且在肺癌治疗也有用武之地，算是可以跨癌种使用的新药。但愿日后该药能继续在肿瘤治疗中取得更多成就，造福广大肿瘤患者。

　　而TDM1的获批，更是开启了ADC型药物在各癌种的爆发。比如HER2乳癌方面的终极药物的DS-8201也在国外获批上市，用于T-DM1耐药的患者都可有效。甚至在HER2低表达患者都有数据。

　　近几年ADC型药物频发，这种集靶向和化疗一身的靶向性化学导弹，别具匠心，引起全球各大厂家的竞相研发，2020年，将是ADC型药物爆发的一年。期待新型药物类型下的肿瘤革新！

　　全球ADC型药物研发进展

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