好消息！KRAS明星药物AMG510即将进入中国！

　　3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRASG12C抑制剂AMG510临床申请获药审中心承办。这意味着，打破KRAS数十年沉寂的AMG510将在不久后开始招募国内晚期肿瘤患者。

　　历经四十年，惊现首次成功挑战KRAS的药物——AMG510

　　2019/10/24

　　KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。此次在国内获批临床的，正是在这个“不可成药”领域中全球首款进入临床阶段的KRASG12C口服靶向药。

　　AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960mgAMG510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。

　　研究发现，AMG510能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应。它还可能提高T细胞的活化，和对肿瘤抗原的识别，从而促进长期抗肿瘤T细胞反应的产生。PD1与该药同用有抗癌机制互补，安进公司也将会启动AMG510联合PD1的临床试验，拭目以待。

　　除了AMG510，目前还有不少靶向药在治疗KRAS实体瘤中公布了初步数据，以下细看。

　　1.MRTX849后线治疗KRAS，控制率100%

　　Mirati公司在第31届国际分子靶标与癌症治疗会议（AACR-NCI-EORTC）上公布了MRTX849（KRASG12C不可逆抑制剂）一期临床研究初步结果。一期临床研究纳入了17例既往接受过全身治疗的KRASG12C突变晚期实体瘤患者，12例患者可供评估（6例NSCLC，4例结直肠癌，2例阑尾癌）。

　　在NSCLC患者中，ORR为50%，DCR为100%，治疗持续时间6.7-38.6周，其中5例仍在组内。结直肠癌患者中，ORR为25%，DCR为75%，治疗持续时间9.9-30.1周，其中2例仍在组内。2例阑尾癌患者都达到了SD，治疗持续时间10.7-20.7周，2例仍在组内。

　　2.RMC-4630后线控制率75%，联合AMG510开启新试验，直奔KRAS双靶治疗时代！

　　RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，由RevolutionMedicines公司研发。临床前研究显示，RMC-4630对于SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRASG12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等等。

　　该药的临床试验前期数据共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，最佳疗效DCR为67%。对于KRASG12C突变患者，DCR达到75%。

　　值得鼓舞的是，细胞学研究显示AMG510与SHP2抑制剂联合治疗KRASG12C肿瘤有不错的协同作用，疗效优于其他组合（如下图）。因此，RMC-4630与AMG510双双联合，准备开启KRAS突变双靶治疗临床试验探索。

　　3.PD1/PDL1治疗KRAS突变有奇效

　　靶向无药上市，KRAS突变还可选用免疫治疗。一项汇总分析纳入了9项（1716例患者）PD1/PDL1治疗NSCLC的研究，分析了KRAS阳性对比阴性患者的疗效。结果显示，与KRAS阴性比较，KRAS阳性组的有效率更高（OR=1.51，P=0.002），6个月PFS率也更高。另外，相比于化疗，PD1/PDL1只在KRAS阳性患者中有生存获益（HR=0.64，P=0.03），在KRAS阴性患者中并无OS（总生存期）获益（HR=0.88，P=0.30）。

　　4.FAK抑制剂Defactinib治疗重度经治NSCLC

　　RHOA-FAK轴心是RAS信号转导路径中关键性的下游调节子，体内外实验证实FAK抑制剂可阻止KRAS驱动基因癌细胞的生长。Defactinib是一个选择性的ATP竞争型小分子FAK和Pyk2抑制剂。在2期多队列研究，纳入55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者，使用Defactinib（400mg一天两次）治疗，分为队列A（CDKN2A阴性，TP53阴性）、队列B（CDKN2A阳性，TP53阴性）、队列C（CDKN2A阴性，TP53阳性）、队列D（CDKN2A和TP53都阳性）和队列E（CDKN2A未确定）。

　　结果显示，主要研究终点12周的PFS（无进展生存期）率为31%，各队列之间无统计学差异。1例患者达到了PR，8例（33%）患者达到了疾病稳定SD。队列A的中位PFS为41天，队列BCD的总体PFS为47天。目前研究者打算开展联合治疗的进一步研究，可以期待一下。

　　5.MEK抑制剂±化疗，后线有一定的疗效

　　①单药曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗相当（ORR12%vs12%，PFS11.7mvs11.4m，OS无差异）。

　　②今年ASCO摘要中公布了多西他赛联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的结果（摘要号9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受过2线治疗。总ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。亚组分析，非G12C突变患者的整体疗效比G12C较好，包括ORR（37%vs26%）、PFS（4.1mvs3.3m）及OS（16.3mvs8.8m）。

　　③司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药（37%vs0%），中位PFS也比化疗延长了一倍以上（5.3mvs2.1m），OS为9.4mvs5.2m（P=0.21，无统计学差异）。

　　伴随着AMG510的到来，还有众多的KRAS新药（如下图）以及SHP2抑制剂（如JAB3312）处于研发阶段。随着医学发展，KRAS这个老敌人终于有望被拿下。

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