01乳腺癌流行病学

　　2018年GLOBOCAN统计报告显示，全球乳腺癌新增人数接近210万例，发病率为27.5/10万，占所有种类肿瘤发病人数的11.6%。从全球新增发病人数和死亡人数的对比情况来看，乳腺癌是全球女性的第一大癌症杀手，其发病率和死亡率均最高。从国内情况来看，2018年中国乳腺癌新增接近36.8万例，5年无病生存率为85.5%。

　　图1 2018年全球新增癌症人数，数据来源：GLOBOCAN 2018

　　乳腺癌从分子分型诊断可分为三组，即HER2(human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生长因子受体2)阳性，ER/RP(estrogen receptor，雌激素受体;progesterone receptor，孕酮受体)阳性，HER2/ER/RP三阴性乳腺癌，其中HR+/HER2-乳腺癌是最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。

　　02CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌的科学基础

　　CDKs(Cyclindependent kinases，细胞周期蛋白依赖性激酶)，具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，是哺乳动物细胞周期调控的关键激酶。CDK4属于CDKs家族成员,是首个被发现的与三种D型Cyclins结合并将被酶促活化的细胞周期蛋白激酶1。CDK6与CDK4密切相关，二者有71%的同源氨基酸，另外生化特性，结构和功能相似2。CDK4和CDK6被Cyclins D激活后，将磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)，导致其灭活，进而诱导细胞从G1期到S期的周期转变3-4。

　　图2 CDKs参与调控细胞有丝分裂

　　而CDK4/6抑制剂则通过CDK4/6-Rb信号通路诱导细胞周期停滞，进而抑制细胞增殖。因此，通过切断CDK4/6信号通路来阻止肿瘤细胞快速分裂。目前已经报道的切断CDK4/6信号通路包括抑制CDK4/6活性、抑制Cyclin D活性和抑制CDK2的活性。而直接抑制Cyclin D和CDK2活性，会导致显著的毒副作用，多项临床试验和上市药物疗效证明仅仅抑制CDK4/6的活性是最佳选择。

　　03上市药物：CDK4/6抑制剂三兄弟

　　迄今为止，有3款CDK4/6抑制剂被批准上市(表1)，分别是Palbociclib，Ribocicib，Abemaciclib。

　　表1 已上市CDK4/6抑制剂

　　药渡郭雷咨询团队整理分析

　　3.1 Palbociclib

　　Palbociclib(哌柏西利)由辉瑞开发，2015年获批适应症为用于治疗绝经后女性患者的雌激素受体阳性(ER+)及人表皮生长因子受体阴性(HER2-)的晚期乳腺癌，是首个被批准的小分子CDK4/6抑制剂。

　　Palbociclib被FDA批准主要是基于CT00721409(PALOMA-1)，NCT01942135(PALOMA-3)两项临床试验。PALOMA-1：一项随机、开放、多中心的，与来曲唑联合用药针对以往没有接受过系统治疗的ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌患者的二期试验中, Palbociclib联合来曲唑(哌柏西利：125 mg QD，来曲唑：2.5 mg，n=84)相比于对照组(安慰剂+来曲唑，2.5 mg QD，n=81)中位无进展生存期(mPFS)明显延长(20.2个月vs 10.2个月;HR=0.488;95%CI 0.319-0.748，p = 0.0004)。PALOMA-3：一项国际、随机、双盲、平行、多中心的，与氟维司群联合用药针对接受过内分泌辅助治疗的ER阳性及HER2阴性晚期乳腺癌患者的III期试验，Palbociclib联合氟维司群(哌柏西利：125 mg QD，氟维司群：500 mg，n=347)相比于对照组(安慰剂+氟维司群，500 mg，n=174)中位无进展生存期(mPFS)显著延长(9.5个月vs 4.6个月;HR=0.461;95%CI 0.360-0.591，p<0.0001)5。

　　3.2 Abemaciclib

　　Abemaciclib的获批主要基于三项临床试验。MONARCH3是一项在患有HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌且未经治疗的绝经患者中开展的以Abemaciclib与芳香化酶抑制剂联合治疗作为初始疗法的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验。Abemaciclib治疗组的无进展生存期(PFS)中位数为28.2个月，客观缓解率(ORR)为55.4%。安慰剂对照组的PFS中位数为14.8个月，ORR为40.2%。MONARCH2是一项在接受辅助性治疗或内分泌治疗后疾病仍有进展的HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者中开展的与氟维司群联合治疗的随机、安慰剂对照、多中心的临床试验(NCT02107703)。Abemaciclib治疗组和安慰剂对照组的PFS中位数分别为16.4个月和9.3个月，ORR分别为48.1%和21.3%。MONARCH1是一项在接受内分泌治疗或1-2种化疗治疗仍发生转移的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中开展的单臂、公开标签、多中心的临床研究(NCT02102490)。根据研究者评估，接受Abemaciclib治疗的患者ORR为19.7%，缓解持续期(DOR)中位数为8.6个月。根据独立评审，接受治疗的患者ORR为17.4%,DOR中位数为7.2个月6。

　　3.3 Ribociclib

　　Ribociclib获批主要基于以下三项临床试验。MONALEESA-2试验(NCT01958021)中，668名患者分为接受Kisqali和来曲唑治疗组以及安慰剂和来曲唑对照组。Kisqali治疗组和安慰剂对照组无进展生存期(PFS)分析表明，Kisqali治疗组和安慰剂对照组肿瘤恶化率分别为27.8%和44.9%，对照组的PFS中位数为14.7个月，Kisqali治疗组未达到PFS(在中期分析时，ribociclib+来曲唑联合治疗组有超过一半的患者仍然存活且疾病无进展)。Ribociclib治疗组和安慰剂对照组的总缓解率(ORR)分别为52.7%和37.1%。第二项MONALEESA-7试验(NCT02278120)中患者分为Ribociclib加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林联用组以及安慰剂加NSAI或他莫昔芬加戈舍瑞林联用组。两组的PFS分析表明Ribociclib治疗组和安慰剂对照组肿瘤恶化率分别为37.1%和53.4%，PFS中位数分别为27.5个月和13.8个月。Ribociclib治疗组和安慰剂对照组的ORR分别为50.5%和36.2%。第三项MONALEESA-3试验中，Ribociclib治疗组和安慰剂对照组的PFS中位数分别为20.5个月和12.8个月，ORR分别为20.9%和28.7%7。

　　3.4 三兄弟疗效比较

　　三兄弟中，礼来的Abemaciclib活性最高，是三兄弟中唯一在临床中证明单独使用，不联用雌激素受体抑制剂也表现出良好的临床疗效。给药方式上，可以连续给药，palbociclib、ribociclib是给药3周，停药1周。在毒副作用方面，三者类似，毒性反应多为靶向相关毒性，如中性粒细胞减少症、血小板减少症、疲劳、腹泻等，无严重不良反应。在整体疗效上三者表现类似(表2)

　　表2 Palbociclib、Abemaciclib和Rribociclib治疗晚期乳腺癌疗效对比分析8

　　备注：ABC，晚期乳腺癌;ABE，abemaciclib; AI，芳香酶抑制剂;CBR，临床受益率;LET, letrozole;NCRNPD，既无完全缓解也无进展性疾病;NSAI，非甾体芳香酶抑制剂;ORR，客观回应率;PAL，palbociclib;PBO，安慰剂;PFS，无进展生存期;RIB，ribociclib; SD，疾病稳定;TAM，他莫昔芬。

　　04CDK4/6市场表现

　　2019年全球CDK4/6抑制剂市场份额达到60.196亿美元，2015-2019年，五年复合年增长率为52.79%。其中辉瑞的Ibrance作为首款上市的CDK4/6抑制剂药物，先发优势显著，到2019年全球销售额已经近50亿美元，占据约80%市场份额(图3)。

　　到2017年诺华公司的Kisqal与礼来的Verzenio/Verzenios上市， 2019年Kisqal销售额同比增长率为104%，Verzenio/Verzenios销售额同比增长率为127%。尽管如此，二者上市前三年的销售额总和约为Ibrance同期的1/3。这个销售趋势也完美的证实了我们药渡的双阶段价值评估模型(图4)，在新药研发竞争中，时间(上市先后顺序)和空间(上市药物数量)起到至关重要的作用。

　　图3 CDK4/6抑制剂上市药物历年销售额，单位：百万美元

　　数据来源：各公司年报、药渡咨询团队整理分析

　　图4 药渡双阶段评估模型

　　05千颂伊评：国内研发格局

　　截止到2020年2月，全球在研进入临床的CDK4/6抑制剂共有21款，其中有11款属于中国1类新药，恒瑞进度最快，已经开展临床三期实验，另有10款研发进度所差无几，均处于临床一期研发阶段。其中有4款改造自palbociclib, 有2款改造自ribociclib，有4款改造自abemaciclib(表3)，所以这些所谓的I类新药在临床上的表现基本不会好于现在的CDK4/6抑制剂三兄弟。另外国内有至少6家仿制药企业在开展等效性实验，包括齐鲁，正大天晴，南京先声东元制药等。未来国内CDK4/6抑制剂将一如既往的惨烈，毕竟Palbociclib的核心专利在国内到2023年就到期。

　　CDK4/6抑制剂三兄弟Palbociclib、Abemaciclib和Ribociclib中的Palbociclib和Abemaciclib哥俩已经进入中国，相信Ribociclib也很快就会进入中国，不出意外的话恒瑞将会是第四家上市的药物。Palbociclib的核心专利国内预计将在2023年到期，即使按照专利期补偿制度进行延长，到2025年也会到期。

　　至于其他药物目前尚在I期临床阶段的药物能不能在Palbociclib专利到期之前完成上市，其实是很值得怀疑的。而且从时间窗口上来说，即使这些I期的药物在Palbociclib专利到期之前上市，那么根据我们之前的药渡双阶段理论，他们也分不到多少市场了。何况他们也没有时间来占领市场，就要面对仿制药上市的冲击，接着就是面临集采。白菜价的竞争时代将很快到来，拿新药的开发成本(尽管基本都是伪创新)去和仿制药竞争，无异于以卵击石。预期花着新药的钱去做一个仿制药，真的还不如省点钱干点别的。

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