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EGFR耐药处理新方案!TATTON研究携三大联合策略公布结果

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2020-03-12 11:50:00

  EGFR突变患者终难逃过耐药。近日,在AnnalsofOncology期刊发布了TATTON研究的结果。该研究中采用三种奥希替尼联合方案去治疗EGFR-TKI(靶向药)耐药的患者,为1/2代EGFR-TKI耐药后无T790M突变及奥希替尼耐药患者提供新治疗思路,一起看看。


  研究设计


  纳入EGFR靶向药耐药患者


  2019/10/24


  这是一个多臂,多中心,开放标签的Ib阶段实验,共5个剂量递增队列。每个队列都结合了每日口服奥希替尼80mg,剂量逐步提升使剂量和时间表达到最优化,如下图。纳入的患者为既往EGFR靶向治疗耐药的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者,分为奥希替尼+MEK抑制剂司美替尼组,奥希替尼+MET抑制剂沃利替尼组或奥希替尼+PDL1单抗I药组。


  在司美替尼组,病人被予以奥希替尼加间歇的或持续的司美替尼。其它组研究了奥希替尼加持续的沃利替尼,或者持续的I药。对每一个组合,调查研究的结合代理被逐渐升级,司美替尼25-75mg,口服,每日两次;沃利替尼600-800mg,口服,每日一次;I药3-10mg/kg,静脉注入,每两周一次


  研究结果


  奥希替尼分别联合司美替尼,沃利替尼,I药对三类人群的疗效


  2019/10/24


  共纳入77例患者,予以奥希替尼加司美替尼(36个),沃利替尼(18个),或者I药(23个)51个病人被检测为T790M阳性,剩余21个人为阴性。经FISH确认的MET阳性患者比例分别为11.1%,16.7%及8.7%。


  1.奥希替尼联合司美替尼:治疗T790M阳性且既往使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR达57%


  A05-A10代表着使用不同药物剂量的患者。使用奥希替尼加司美替尼人群总的ORR是42%。其中T790M阳性,既往没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR是57%;T790M阴性,没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR是14%;既往使用三代T790M靶向EGFR抑制剂的人群的ORR是17%。在司美替尼组,中间的反应持续时间是16.6个月。


  2.奥希替尼联合沃利替尼:治疗既往没有使用过三代EGFR抑制剂且T790M阴性的ORR达到86%!


  A03:沃利替尼600mg,每日一次;A04:沃利替尼800mg,每日一次。使用奥希替尼加沃利替尼总的人群的ORR是44%。其中,T790M阳性,既往没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR是25%;T790M阴性,既往没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR达到了86%。沃利替尼组中间的反应持续时间是23.6个月。


  3.奥希替尼联合I药


  A01:I药3mg/kg,每两周一次;A02:I药10mg/kg,每两周一次。使用奥希替尼加I药的总人群ORR是43%。其中T790M阳性既往没有使用过三代EGFR抑制剂人群的ORR是54%;T790M阴性,既往没有使用过三代EGFR抑制剂的人群的ORR是38%。I药组的中间的反应持续时间是20.4个月。


  观察药物敏感性的生物标志物,44个被检测出T790M的病人中22个有反应,没有优先的三代EGFR抑制剂。在22个没有检测出T790M且既往未用过3代药的病人,其中10个有反应,包括7个中有六个病人在沃利替尼组。在11个既往用过3代EGFR抑制剂的病人中,一个用司美替尼治疗的病人被观察到有反应。


  安全性


  2019/10/24


  奥希替尼加I药最普遍的不良反应单臂是皮疹,呕吐,和腹泻。11个病人有≥3级的不良反应(表4).13个10mg/kg剂量的病人里,一个有剂量限制毒性:3级的嗜中性粒细胞减少症。没有剂量限制毒性的人被报道在3mg/kg剂量组里。全部的23个病人用奥希替尼终止治疗,6个引起了不良反应。全部的病人用I药终止治疗,9个引起了不良反应。22%的病人被报告有间质性肺病这种不良反应。一个病人有2级的肝功能异常(3mg/kg).一个病人有肺炎这种致命的不良反应,这种反应不认为与治疗相关。


  总结


  2019/10/24


  1.对于既往1/2代EGFR-TKI耐药后无T790M突变的患者,无法很好的从奥希替尼单药获益,以上研究显示奥希替尼+沃利替尼带来了耐药解决可选方案,ORR可以达到86%,并且获益不受MET突变情况限制。近期发表在柳叶刀的数据公布也证实了该方案的有效性,而且在奥希替尼耐药后MET阳性患者中也有效。


  2.靶向+免疫的组合虽然有一定的疗效,但因为不良反应过重。两者如何搭配,能不能搭配还需要未来进一步的研究来证实。


  参考文献:


  TATTON:amulti-arm,phaseIbtrialofosimertinibcombinedwithselumetinib,savolitinib,ordurvalumabinEGFR-mutantlungcancer.AnnalsofOncology.2020


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