就在今日，JTO杂志上报道了“2代PD1”M7824的临床研究结果。在目前免疫单药疗效有限的困境下，这类能同时针对双作用位点的药物成为众人关注焦点。其中，由Merck自主开发的M7824就是一种PDL1/TGF-β双特异抗体，有着新一代免疫药物或“二代PD1”特性。今天，神药在JTO亮相，加上近期不少国产“二代PD1”逐步进入临床研究，我们一起走在免疫治疗最前沿，看看未来的免疫新宠。

　　JTO：M7824后线治疗肺癌研究结果亮眼

　　2019/10/24

　　纳入人群：后线肺癌患者，亚裔组多

　　这是一线I期开放性进行中的临床试验（NCT02517398），纳入了80例既往铂类化疗进展的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。入组患者不允许既往接受过免疫治疗。患者按1:1随机接受500mg或1200mg（2期临床推荐剂量）的M7824治疗。入组人群中，亚裔占了62.5%。共有10例EGFR突变和1例ROS1重排。PDL1表达检测为，72.5%为PDL1阳性，16.3%为PDL1高表达（≥80%）。78.8%的患者既往接受过一线治疗，其余接受过二线及以上治疗方案。

　　研究结果：稳控后线疗效，PDL1表达越高疗效越好，最高ORR可逼近90%！

　　在总人群中，ORR（客观缓解率）为21.3%，DCR（疾病控制率）为40%，中位DOR（缓解持续时间）为14.1个月。500mg及1200mg剂量组的ORR分别为17.5%和25%，DCR分别为32.5%及47.5%，中位DOR分别为14.1个月和未达到。截至数据分析，有12.5%（10/80）的患者仍然持续缓解，其中500/1200mg组为7.5%和17.5%。

　　根据PDL1表达进行分层，PDL1阳性患者的ORR为27.6%。在PDL1高表达患者中，ORR可以达到61.5%，其中在1200mg组的ORR甚至飙到85.7%！M7824的疗效根据PDL1表达升高，获益也越来越明显。

　　在10例EGFR突变患者中，1例达到PR（部分缓解），该患者为PDL1高表达。ROS1重排患者的最佳疗效为SD（疾病稳定）。

　　总人群的中位PFS（无进展生存期）为1.6个月，1年PFS率为20.1%。500mg及1200mg组的PFS分别为1.4个月和2.7个月。在500/1200mg剂量组都观察到，随着PDL1表达升高，PFS逐渐延长。在1200mg组中，PDL1表达阳性患者的中位PFS为9.5个月，PDL1高表达患者可以达到15.2个月。

　　总人群的中位OS（总生存期）为13.6个月，500mg/1200mg组的OS分别为10.9个月和15.6个月（1年生存率为44.6%和65.5%）。两个剂量组的OS也随着PDL1表达升高而升高。在1200mg组中，PDL1阳性及PDL1高表达的患者OS都未达到。

　　安全性

　　治疗相关性不良反应（AE）的总发生率为69%，3级及以上治疗相关AE为29%。总人群中，10%患者因治疗相关AE停止用药，无治疗相关性死亡出现。

　　从JTO发布的这个研究结果来看，M7824为NSCLC后线治疗提供了优于PD1单药的可选方案，目前，在中国药物临床试验官网已经发布了M7824的招募信息（CTR20190305），将M7824与K药（PD1单抗）头对头对比一线治疗PDL1表达阳性的晚期NSCLC患者。另外还开启了晚期胆管癌的II期临床（CTR20191364）。

　　除了M7824，国内也有不少药企在抢先研发二代PD1，并开启了国内临床试验。

　　壮观！四大国产“二代PD1”进入临床研究

　　2019/10/24

　　1.PD1/PDL1双抗：信达IBI318进入临床试验，全球领跑

　　2019年上旬，信达的PD1/PDL1双抗IBI318新药临床试验(IND)申请，近日已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟在患者体内开展针对血液肿瘤及晚期实体瘤的临床试验。据悉，IBI-318是由礼来公司与集团共同发现，并由集团负责在中国进行开发。IBI318同时阻断PD-1及PDL1信号转导途径，并增强免疫突触的形成，从而加强抗肿瘤活性。该药为全球首个PD1/PDL1双抗类在研药，也是国产新药，非常值得期待。

　　2.PDL1/TGFβ双抗：恒瑞SHR-1701已经步入临床

　　恒瑞医药的在研双特异性抗体SHR-1701可同时靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点，机制与M7824类似，目前处于Ⅰ期临床研究阶段（CTR20181823），用于治疗晚期恶性实体瘤患者，这是首家进入临床阶段的国产“2代PD1”，在国外已经进行到了II期研究。我们共同期待国产新一代PD1日后带来的惊喜。

　　3.PD1/CTLA4双抗：两个国产药进入临床，PD1/CTLA-4双抗抗癌活性优于PD1单药！

　　近日，齐鲁制药集团首个MabPair组合抗体技术生物新药QL1706宣布启动中国Ⅰ期临床试验，该药为PD1与CTLA-4的双抗。类似的，国内康方生物的AK104是PD1/CTLA4双抗，1期临床试验已经在进行。

　　PD1与CTLA4双免疫是今年风靡全球的一种组合，那么双抗单药有多猛？我们看看Xencor研发的PD1/CTLA4双抗XmAb20717，在细胞研究中，相比于PD1单药，免疫双抗药可以更好地促进肿瘤局部白介素-2、CD45+及干扰素γ的聚集激活，调动集体的免疫细胞功能。与PD1单抗+CTLA4单抗双药结合相比，双抗单药的能力毫不逊色。

　　在动物实验中，XmAb20717能有效地减轻小鼠模型中的肿瘤负荷。

　　目前，全球免疫双抗类药物研究火热，不同靶点的双抗药物都在研发中，其中以PD1、CD19、CTLA4、PDL1等靶点为最多见。期待这些新药未来能把肿瘤治疗再推向另一巅峰，开创出全新的高效治疗时代！

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