肿瘤免疫治疗是继手术、放化疗和靶向治疗之后最为前沿的治疗方式，也已用于肺癌这一全球发病率和死亡率最高的癌症。面对目前肺癌治疗中各种药物和疗法的单用或组合，患者常常感到迷茫和彷徨，此时又处于新冠病毒肺炎疫情期，相似的呼吸系统症状让肺癌患者更是时时忧虑，加之免疫治疗不良反应中的免疫性肺炎，这样复杂的情况让患者头疼不已。“同样的咳嗽发烧呼吸困难，我现在到底是因为什么引起的症状？”“现在缺医少药，免疫治疗停药了该怎么办？”“我如果同时感染了新冠病毒，那肺癌的治疗又该如何进行下去？”

　　华西医院胸部肿瘤科黄媚娟教授，就肺癌患者此刻最关心的问题，进行答疑解惑，帮助患者平安度过新冠肺炎疫情，走上肺癌正常治疗之路。

　　一、肿瘤免疫治疗是目前最前沿的治疗方式，但相对于化疗，靶向治疗，患者对它可能还不是很了解，本期录制将请老师给肺癌患者讲解一下免疫治疗在肺癌中的应用。

　　黄媚娟教授：肿瘤免疫治疗实际上不是一个很新的概念，在上个世纪就有研究，它的历史非常悠久，但是近些年才得以蓬勃发展。现在所说的肿瘤免疫治疗是指：凡通过恢复激发或调动机体的免疫系统来杀伤或者控制肿瘤细胞的治疗，都属于肿瘤免疫治疗范畴，比如免疫检查点抑制剂、单抗、免疫细胞治疗、免疫细胞的细胞因子、肿瘤疫苗等等。

　　肿瘤的免疫治疗具体来讲可以分为两大类：一类是主动的免疫治疗，另外一类叫被动的免疫治疗。主动免疫治疗的关键主体是患者自身的免疫系统，通过刺激机体免疫系统重新恢复对肿瘤细胞的免疫功能，目前比较火的免疫检查点抑制剂就是属于这一类。而被动免疫治疗的关键主体不是自身免疫系统，而是通过外来的免疫效应，比如我刚刚提到的一些单抗、免疫效应细胞等等直接输入患者体内，使患者获得对于肿瘤的免疫能力，还比如现在血液肿瘤当中比较前沿的CAR-T疗法也是属于被动免疫治疗的一种。

　　肿瘤的免疫治疗，尤其是肺癌的免疫治疗，真正取得突破的是以免疫检查点抑制剂为代表的主动免疫治疗，也是近几年免疫治疗成为肿瘤关键治疗手段的一个原因。目前国内外已经有很多的免疫检查点抑制剂上市，包括PD-1/PD-L1、CTLA-4这些抗体。其中PD-1和PD-L1抗体都是作用于PD-1/PD-L1这条免疫检查点通路上的抗体，而CTLA-4抗体主要是作用于CTLA-4和CD80信号通路，另外还有很多其他的免疫检查点通路抗体正在研发当中，我们很期待它们的疗效。

　　国内应用最早的是PD-1/PD-L1单抗。肺癌是免疫检查点抑制剂研究和应用比较广泛的瘤种之一，非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗指南中都有推荐PD-1和PD-L1抗体的使用。晚期非小细胞肺癌的免疫治疗主要用于驱动基因阴性的患者（驱动基因阳性的患者首选靶向治疗）；而小细胞肺癌的免疫治疗，指南推荐用于广泛期小细胞肺癌。

　　具体来说，晚期非小细胞肺癌一线治疗的患者（一线治疗就是以前没有进行过全身系统治疗的患者）、初诊就是晚期或者术后复发的患者，可以推荐进行帕博利珠单抗单药或者联合化疗的方案，推荐级别比较高（Ⅰ级、Ⅱ级推荐），指南推荐单药在PD-L1表达大于等于50%的患者当中使用。

　　对于晚期二线治疗的患者（之前做过全身系统治疗），I级推荐使用纳武利尤单抗单药治疗，不需要考虑PD-L1表达状态。其中，对PD-L1表达≥1%的二线患者，作为Ⅱ级推荐也可以考虑使用帕博利珠单抗。另外在二线治疗Ⅲ级推荐当中，包含了阿替利珠单抗的单药使用。晚期三线治疗的患者，也可以使用纳武利尤单抗单药治疗。

　　小细胞肺癌的治疗中，NCCN指南推荐也纳入了免疫检查点抑制剂。对于广泛期小细胞肺癌，阿替利珠单抗联合化疗被推荐用于一线治疗；后线治疗药物（目前尚未在中国大陆获批相关适应证）包括纳武利尤单抗联合或者不联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）、帕博利珠单抗等。

　　肺癌领域现在的研究非常火热，刚才我说的指南推荐的进口药物，因为有比较确切的临床研究数据，所以在指南和共识当中出现比较多；另一方面，很多国内原研的PD-1单抗药物也在进行临床研究。

　　在疫情下，免疫治疗确实有一定的瑕疵，为什么呢？因为药物比较新，可能不是全国每一个地方的医院都有药，而且不见得每一个医生的使用经验都特别丰富，如果患者需要异地就医，挑战就比较大了。不过免疫治疗也有其相关的优势，它的不良反应总的来说比化疗还是要少一些，所以需要返院处理不良反应的几率相对也少一点，院内时间待得少，也减少了在院内感染新冠病毒的可能。

　　二、肿瘤免疫治疗已成为晚期肺癌治疗的新选择，然而在疫情之下，有些患者可能用药受阻。免疫治疗期间，受新型冠状病毒疫情的影响，是否可以延迟用药或者停用？如已经发生延迟用药，后续应怎么办？

　　黄媚娟教授：在疫情大环境下，如果正在进行免疫检查点抑制剂治疗的话，推荐有条件的尽量在当地的医院进行治疗。特别是如果患者处在用药的前几个周期，这个时候免疫系统刚刚由原来的被抑制的状态慢慢地转为激活的状态，理论上来说，应该尽量保证按疗程足量用药。同时，也要尽量避免外地就医，因为这个是大环境的要求。

　　如果当地医院的经验确实有限，就建议及时和主治医生联系，现在各大医院都已经开了网上咨询、网络门诊等，然后就近在当地医院的肿瘤专科进行治疗，另外，尽量在门诊完成相关的检查，缩短治疗时间，推荐可以在日间病房完成治疗，减少在医院暴露的时间。如果已经约定于外地医院就医的话，就应该充分了解就医地方的当地政策，比如说很多地方会要求省外的病人提前14天以上到达就医的当地，然后自我隔离14天才可入院接受治疗，提前了解这些政策能够很大程度上避免耽误治疗。

　　如果因为疫情的影响，已经发生延迟用药情况，那就要根据实际情况尽快地恢复免疫治疗，如果延迟时间比较久，在恢复治疗之前必须要重新系统评估病情，判断病情有没有变化，再来决定是否需要调整方案。

　　免疫治疗和化疗或靶向治疗的机制是不同的，化疗和靶向治疗都是直接杀伤肿瘤细胞，如果用药间隔时间过长，就会出现血药浓度的稳态没有办法维持的现象，对疗效不可避免会产生影响。但是免疫治疗的是通过激活自身的免疫系统，让免疫系统去杀灭肿瘤细胞，所以从机理上推测，如果免疫治疗已经开始了一段时间，而且病情已经出现了缓解，并且维持一段时间的稳定，那么短期延时治疗也许不会出现特别严重的影响，因为免疫系统有记忆功能，如果免疫系统已经处于一种激活的状态，那么即使是没有药物的维持，免疫系统也会继续杀伤肿瘤细胞，当然这只是理论的推测，没有经过严格设计的系统的研究来证实。如果条件允许的话，尽量不要冒险停用免疫治疗。

　　三、免疫治疗期间如果出现疑似感染新型冠状病毒症状（如发热、咳嗽、胸痛、腹泻），是否需要停用免疫治疗？免疫治疗期间如果感染新型冠状病毒并进行治疗，是否会影响免疫治疗疗效？

　　黄媚娟教授：免疫治疗用药期间，如果出现了疑似新冠病毒肺炎的症状，首先我们要明确是否真的感染了新型冠状病毒。肺癌患者在免疫检查点抑制剂用药期间出现上述症状后必须到发热门诊就诊，必须按照标准的流程充分评估到底是否感染了新冠病毒，如果诊断为新冠肺炎的疑似病例或者是确诊病例，就要送到定点医院集中隔离收治。

　　目前关于免疫治疗用药期间发生新冠病毒感染并接受抗病毒治疗的数据是缺乏的，我们现在只能建议确诊病毒感染的患者暂时停止免疫治疗，优先处理新型冠状病毒肺炎，等新型冠状病毒肺炎处理好，隔离解除以后再请肿瘤专科医生会诊，综合考虑下一步的诊治方案。当然大部分的疑似病例都能被排除，之后我们就可以考虑返回相关的专科就诊，但是有一点必须要注意，毕竟病毒的核酸检测阴性临床上不代表没有被感染，新冠病毒的诊治规范表示应该至少间隔24小时以上再次检测新冠病毒的核酸再来确定。

　　肺癌患者本身的症状就可以出现咳嗽、咳痰、呼吸困难、发热等，而且免疫治疗之后，患者也可能出现很多治疗相关的不良反应，比如说免疫相关性的肺炎。肺部影像学检查也可能由于肿瘤本身导致影像学表现不典型，因此对于肺癌患者轻度肺炎的早期识别和相关的鉴别诊断是非常重要的。

　　新冠肺炎患者有个最显著的特征就是有流行病学史，绝大多数患者都去过疫区或者接触过感染者，鉴别诊断要充分利用这点。新冠肺炎症状上表现为发热、咳嗽、呼吸困难为主，肺癌患者有时候也会有相同的症状，但是值得注意的是，癌性发热往往是长期无规律的，基本上是低热和中热，而且患者多数肿瘤负荷比较大。

　　肿瘤患者血象和新冠肺炎也是不同的：肺癌患者的白细胞一般是增多的，而淋巴细胞减少会比较少见；但是新冠肺炎患者由于是病毒感染，白细胞数量通常不会增多，一般是不变或者轻度减少，但是淋巴细胞会显著减少。

　　而从影像学上来说，新冠肺炎影像学早期多发小斑片状灶影或间质改变等明显外在变化；到中期可以发展为双肺多发的磨玻璃影，严重的出现肺实变和胸腔积液，但比较少见；病变纹理呈现铺路石样，沿着支气管树或者背侧或者肺与胸膜下分布，少数胸腔积液，极少数伴有淋巴结的肿大。而肺癌患者胸腔积液和淋巴结肿大是比较常见的，而且肺癌影像学的分布特点和新冠肺炎也有差别，这一点需要请放射科的医生把关来评判影像学的结果。

　　免疫相关性肺炎一般发生在免疫治疗当中或者治疗结束后两三个月，时间范围比较广，几天或者1年以上都有可能，个别案例甚至在治疗两年后发生。免疫相关肺炎的影像学表现也多种多样。免疫治疗开始之后如果出现新的影像学病灶，无论是否出现症状，都应该考虑到是否有免疫相关性肺炎。病理学结果就是可以最终区分免疫相关性肺炎和新型冠状病毒肺炎的金标准。

　　根据国家卫生健康委员会推出的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案第六版》推荐，目前抗病毒方案中可考虑α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦口服，或利巴韦林静脉滴注。目前上述治疗方案均缺乏相关临床证据表明是否可同时使用肿瘤免疫治疗，亦无法评估如果同时治疗是否影响免疫疗效。建议临床医生根据患者实际情况，与患者充分沟通后进行治疗决策。同时也应注意在治疗期间是否使用过激素、中药等其他支持治疗药物。

　　值得注意的是，α-干扰素本身也是可以应用于某些抗肿瘤的治疗，比如说高剂量的α-干扰素可以用于早期恶性黑色素瘤的辅助治疗，也有很多的基础研究表明了α-干扰素与PD-1抑制剂具有协同抗肿瘤的作用。国际上在恶性黑色素瘤症、肾癌、肝癌等癌症也有α-干扰素联合或者是序贯PD-1单抗的研究正在招募患者，所以从机理上推测，α-干扰素和PD-1抑制剂可能有协同的效应。但我们还是要强调，目前没有明确的临床证据证实我刚才说的这些推测，当然洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林这些抗病毒药物对于免疫检查点抑制剂疗效的影响，目前没有任何相关临床研究的证据提示说到底是结果是怎么样。

　　如果患者肺癌病情处于稳定控制的情况，我们的经验是在新型冠状病毒治疗期间停掉免疫治疗，优先处理新型冠状病毒肺炎，尽量避免同期用药情况发生，等新型冠状病毒肺炎痊愈了且解除隔离之后，再恢复免疫治疗，尽量把药物间的相互影响降到最低。

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