仑伐替尼作为多靶点的药物，挺百搭，不仅可以联合PD-1单抗的keytruda(K药)治疗肝癌，联合pd-1单抗的opdivo（O药）治疗肝胆肿瘤更是威力很猛。今天首先给大家分享一例骨转移的肝内胆管癌患者在术后5个月复发后，通过使用O药联合仑伐替尼得到完全好转CR的真实案例，此外还给大家分享O药联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌患者疾病控制率达到96.7%，近100%的效果。看看O药联合仑伐替尼如何叱咤肝胆肿瘤。

　　胆管癌骨转移患者完全好转案例分析

　　患者基本情况：

　　女，40岁，腹部疼痛3天入院检查，晚期肝内胆管癌。

　　既往史：

　　无肝病史，分别在2007年和2012年做过剖腹产手术。

　　家族史：

　　姨妈和哥哥因肝病去世。

　　CT检查：

　　增强CT显示在在第VIII段邻近右肝和中肝附近有一个8.0cm×7.8cm×6.2cm肿块，病灶动脉期异常强化，门脉期呈相对低信号。

　　磁共振胰胆管成像(MRCP)

　　主肝胆管和左肝胆管以及胆囊都有结石。

　　实验室检查：

　　肿瘤生物标志物(CA19-9)：2131.00U/ml，CA125：134U/ml，血红蛋白：95.0克/升

　　组织病理学显示：

　　肝细胞胆管癌，EMA(+),CK19(+),hepatocyte(-),Glypican-3(-),Arginasel(-),AFP(-),CD34(-)和Ki-67为20％，PD-L1和PD-1表达<1％。

　　基因检测：

　　TMB为18.46突变/Mb，MSH2，MSH6缺失为dMMR/MSI-H，该患者的KIT，NRAS，TP53，MET，PDGFR具有临床上可操作的突变

　　诊断：

　　晚期肝内胆管癌伴骨转移，PD-L1低表达，TMB高，dMMR/MSI-H，Child–Pugh是A(5分)。

　　案例

　　治疗过程

　　一、手术切除

　　2016年10月6日患者行肝第八段切除术、区域淋巴结切除术和切除横膈膜上的病变，以及胆囊切除术和胆总管探查术。7号患者出院。

　　二、术后放化疗

　　患者接受了2个疗程的化疗(从第1天到第3天每天静脉注射顺铂25mg/m2，从第1天到第14天每天口服xeloda91000mg/m2)和切除后的1个疗程的放疗。

　　三、术后5个月复发

　　患者在手术后5个月出现了复发。MR示，肝脏右叶有一些肿块，最大的肿块为3.1*2.1cm，信号强度略高

　　四、微波消融

　　2017年3月患者进行经皮微波消融。

　　五、O药联合仑伐替尼

　　术后12天，患者接受了第一轮O药治疗(2mg/kg)。

　　2周后，她开始使用O药(2mg/kg)联合仑伐替尼(8mg/天)。

　　六、O药联合仑伐替尼持续20个月

　　在随后的维持阶段，患者每两周接受O药（3mg/kg）联合仑伐替尼(10mg/天)。这种联合治疗持续了20个月。

　　七、原发灶缩小到消失

　　核磁共振成像显示，在第2个月，第13个月和第21个月肝脏病变范围越来越小，几乎消失。

　　八、转移灶稳定

　　在第二个周期治疗，发射计算机断层扫描和计算机断层扫描显示，颈动脉扩张到右胸椎椎弓根(T7–8)。然而，在用O药联合仑伐替尼治疗后的第9个月，计算机断层扫描显示，右胸椎转移的病情稳定。

　　九肿瘤生物标记物

　　CA126、CA199水平降低，第四个治疗周期后正常。影像学显示，患者获得了部分反应。

　　十不良反应

　　患者发生了与治疗相关的2级不良事件，包括肝损害，高血压，无症状甲状腺功能减退，这些均归因于仑伐替尼。联合用药1个周期后，ALT和AST水平升高（图4C和D），然后服用甘草酸和谷胱甘肽等护肝药物，血压高服用一些讲血压的药物等（氨氯地平7.5mg，维持5个疗程后的药物性高血压保持在正常范围内）日常）。八个周期后，被诊断为无症状甲状腺功能减退症，并给予50mg左甲状腺素。迄今为止，肿瘤已经消退而没有复发。与仑伐替尼相关的不良事件是鼻出血、低白血病和疲劳，对此未进行处理。

　　迄今为止，原发灶和转移灶完全消失，没有复发。对治疗效果的最终评估显示了完全缓解（CR）

　　案例

　　O药联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌DCR达96.7%

　　在2020的ASCO大会上也公布了以上O药联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的结果：CR为10%，ORR为76.7%，DCR达96.7%。

　　该Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合O治疗（第一部分Part1：6例，第二部分Part2：24例），其中BCLC-B期17例、BCLC-C期13例。在总体人群中，患者的中位年龄为70岁（范围：36-81岁），男性为24例（占80％）。ECOG表现状态为ECOG为0的患者28名，ECOG为2的患者1名。

　　入组的患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合O药240mg，静脉用药，每2周1次。

　　研究随机分组为两个部分，Part1入组了6例无其他合适治疗方案的患者，用于剂量限制性毒性评估，耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合O药的耐受性后，开始第2部分研究，入组了24例初治的不可切除HCC患者。

　　数据截止时间为2019年5月17日，研究者评估的整体完全缓释率CR为10%，部分缓释率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%。

　　总结

　　O药联合仑伐替尼在肝胆肿瘤中取得了非常好的疗效，案例中骨转移的胆管癌患者在使用O药联合仑伐替尼治疗之前还联合了射频消融，该治疗思路也值得肝癌患者借鉴，这也与复旦大学附属中山医院孙惠川教授指出肝癌治疗即将进入免疫治疗3.0时代的说法不谋而合，免疫联合靶向及局部已成为大势所趋，未来期待更多肝胆肿瘤患者可以从中获益。

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