随着2017年瑞戈非尼打破肝癌的十年破冰，肝癌的治疗一路高开，陆续增加了8个获批药物。4个靶向药物，4个免疫药物。具体为1个一线靶向药物仑伐替尼，3个二线靶向药物瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗以及粉丝无数的PD-1单抗keytruda(K药)、opdivo（O药）和恒瑞的卡瑞利珠单抗，除此之外还有一个CTLA-4单抗ipilimumab（依匹单抗），顺利组成九宫格！今天除了分享肝癌九大有名分的药物，更重要的是将在研的11大肝癌临床研究推给大家，让我们窥斑见豹，体会下肝癌未来的发展方向，pick一下肝癌未来的最佳用药方案，带您感受肝癌免疫黄金时代的绽放！

　　肝癌九宫格：5大靶向药物，4大免疫药物

　　一线治疗:两大靶向药地位坚挺，A+T即将就位！

　　在此之前的十数年时间里，仅索拉非尼和仑伐替尼纳入晚期不可切除的肝癌的一线治疗，患者可以选择的一线治疗十分有限。今天想和大家强烈分享的就是盛极一时的阿替利珠单抗（Atezolizumab，A药）联合贝伐单抗（T药）即A+T一线治疗晚期肝癌的临床试验IMbrave150研究。这个III期临床研究已经结束，该研究达到了双阳性的研究结果，即PFS和OS都得到显著延长。相对于索拉菲尼，A+T组的OS为NE：13.2月，PFS为6.8:4.3个月，ORR达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。A+T成为全球首个获得成功的肝癌免疫联合疗法一线治疗III期研究。

　　今年2月初，在今年EASL肝癌峰会上公布了IMbrave150研究的中国队列公布，结果依然令人惊喜。相比于索拉非尼，A+T显著延长了中国患者的总生存期，索拉非尼组仅为11.4个月，而“T+A”组中位OS尚未达到。在PFS方面，“T+A”相较索拉非尼也有显著延长（5.7vs3.2个月），“T+A”在中国队列中降低了56%死亡风险，全球研究降低42%，似乎可以给中国患者带来更大获益。

　　2020年1月，罗氏就“T+A”免疫联合治疗用于一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌向中国药品监督管理局提交生物制品许可证申请。“T+A”方案有望成为全球首个获批用于肝细胞癌的免疫联合治疗方案。我们期待着“T+A”方案早日获批，造福更多患者。

　　肝癌二线治疗：三大靶向药物，四大免疫药物任君选择！

　　首先提及的就是各大肝癌指南都力荐的三大靶向药：

　　瑞戈非尼：二线治疗既往接受过索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者。

　　卡博替尼：可用于既往接受过1～2种全身治疗后疾病进展HCC。

　　雷莫芦单抗：二线治疗基线AFP≥400ng/ml，既往接受过索拉非尼治疗进展后晚期HCC患者。

　　二线免疫药物获批的单药有三个，PD-1单抗O药和K药以及卡瑞利珠单抗，除此之外，还有刚获批的黄金双免疫方案O+Y：nivolumab+ipilimumab（CTLA-4单抗），二线治疗晚期肝癌，ORR为32%，8%的完全缓解！

　　基于CheckMate-040和Keynote-224这两个II期研究，于2017年9月和2018年11月分别获批了O药和K药用于进展期HCC的二线治疗。

　　基于卡瑞利珠单抗在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者中的Ⅱ期临床试验结果，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期肝癌患者，ORR为14.7%，其中2周治疗组ORR分别11.9%,3周治疗组的ORR为17.6%，后线晚期肝癌OS为13.8个月。

　　国内首个治疗肝癌的PD-1单抗要来喽！恒瑞PD-1卡瑞利珠单抗荣登柳叶刀，扛起中国肝癌免疫治疗大旗！

　　基于checkmate-040试验研究，O+Y获批用于二线治疗肝癌，其中ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%。

　　肝癌首个“双免疫”方案获批！8%的人完全缓解！“O+Y”黄金组合二线治疗ORR为32%

　　十一大肝癌免疫联合天团，你最想pick谁？

　　从上图我们可以看到目前免疫联合一线攻坚晚期肝癌成为一大亮点，免疫联合靶向仍然是未来肝癌一线强势推荐的治疗方案，而双免疫也是不甘示弱，PD-1联合CTLA-4，PD-L1联合CTLA-4级PD-1联合LAG3单抗也是虎视眈眈！

　　八大免疫联合靶向一线治疗晚期肝癌临床试验

　　01阿替利珠单抗联合卡博替尼

　　COSMIC-312研究是探讨卡博替尼联合阿替利珠单抗一线治疗晚期肝癌患者，目前正在开展III期临床试验。主要研究终点为无进展生存期(PFS)

　　02仑伐替尼联合帕博利珠单抗

　　仑伐替尼+K药一线治疗晚期肝癌的1b期临床试验最新结果显示，K药联合仑伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为36.7％，与REFLECT试验的仑伐替尼组（24.1％;KudoM.Lancet.2018）相比更好。中位DOR为18.7个月（95％CI，6.9-NE），PFS9.7个月，OS20.4个月。所以仑伐替尼联合K药被FDA授予突破性疗法称号。

　　目前III期研究LEAP-002正在开展中，期待阳性结果。

　　03卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

　　卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验，已在中国、美国、欧洲同步启动，目前参与中心达29家。这项随机、对照、开放、国际多中心研究，是首例我国PD-1抑制剂在世界肝癌领域的探索，计划入组550例（中国350例，美国欧洲等地200例）患者。该研究立足中国，走向世界，期待后续研究结果。

　　04仑伐替尼联合O药一线治疗晚期肝癌，DCR为96.7%

　　Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合O治疗（第一部分Part1：6例，第二部分Part2：24例）。入组的患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合O药240mg，静脉用药，每2周1次。

　　数据截止时间为2019年5月17日，研究者评估的CR为10%，PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%。

　　如果只研究第二部分Part2，研究者和独立评估委员会评估的完全缓释率CR分别为12.5%,;ORR分别为79.2%，DCR为95.8%

　　05O药联合索拉非尼

　　该实验是一项Ⅱ期非随机的O药联合索拉非尼作为一线全身治疗治疗的晚期肝癌(HCC)患者安全性、疗效和免疫细胞谱的多中心初步研究。

　　06帕博利珠单抗联合瑞戈非尼

　　KN-743试验是治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的多中心、非随机、开放标签剂量递增Ib期研究，正在招纳患者中。

　　07信达生物信迪利单抗联合贝伐单抗类似物IBI305

　　ORIENT-32试验是一项随机、开放标签、多中心Ⅱ/Ⅲ研究，旨在评价联合应用Sintilimab和IBI305对比索拉非尼在晚期肝细胞癌一线治疗中的疗效和安全性。主要研究目的是ORR和OS，次要研究目的是DCR、DOR和PFS。目前III期研究正在开展中，期待阳性结果。

　　08Avelumab联合阿昔替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8%

　　VEGFLiver100（NCT03289533）研究是一项评价Avelumab联合阿昔替尼治疗初治HCC患者的安全性和疗效的1b期临床研究。该研究纳入22例晚期/转移性HCC患者，接受avelumab10mg/kgIVQ2W联合阿昔替尼5mgBID，治疗直至进展、出现不可接受毒性或退出研究，研究终点包括安全性和客观缓解率。

　　根据RECIST和mRECIST分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6%（95%CI，2.9%-34.9%）和31.8%（95%CI，13.9%-54.9%），数据截止时尚未获得OS数据。

　　三大双免疫方案治疗晚期肝癌

　　01O药+Y药

　　checkmate9DW试验：O+Y对比索尼菲尼或仑伐替尼一线治疗晚期肝癌Ⅲ期研究正在开展中。

　　02HIMALAYA试验：PD-L1单抗Durvalumab联合tremelimumab

　　目前正在开展一项Ⅲ期的HIMALAYA试验，旨在评估PD-L1抗体durvalumab联合CTLA-4抗体Tremlimumab一线用于晚期肝癌患者是否优于目前的标准疗法索拉非尼。

　　03LAG3单抗Relatlimab联合O药

　　Relatlimab，该药物靶向LAG-3，LAG-3是一种蛋白质不仅有助于提高T细胞对肿瘤的活性，而且可以使其他T细胞产生抑制作用。正在与其PD-1单抗Opdivo联合进行测试。

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