近日，HER2的ADC型（抗体偶联物）药物DS-8201（Enhertu）公布了肺癌的研究结果，治疗HER2突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的ORR（客观缓解率）竟可达到72.7%之高！疗效特别亮眼。DS-8201非常实力够硬，在去年12月获得FDA加速批准上市后，分别在乳腺、肺癌、胃癌等频传捷报，同时今日在日本获批上市，进展神速，不愧是HER2王牌新星！

　　一路跃进：DS8201势不可挡，快速斩获适应症！战绩累累！

　　2019/10/24

　　DS-8201（trastuzumabderuxtecan）是阿斯利康联合第一三共同研发的ADC型药物，抗体部分采用曲妥珠单抗，毒素采用一种全新的拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类似物（DXd），活性是伊利替康的10倍，而连接子是一种四肽。药物抗体比约为8，高于T-DM1（3-4）。该药从纳入FDA加速审批到获批上市，只有仅仅2个月！强硬实力迅速受到认可。适应症为后线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者。

　　2017年8月30日：FDA授予DS-8201突破性疗法认定，基于1期试验结果。

　　2019年10月17日：FDA接受DS-8201的生物制剂许可申请（BLA），并授予其优先审查资格。

　　2019年12月10-14日：DS-8201II期DESTINY-Breast01研究结果在SABCS（圣安东尼奥乳腺癌研讨会）公布，当天《新英格兰》杂志同步发布。

　　2019年12月21日：FDA获批DS-8201用于HER2阳性乳腺癌。

　　2020年1月27日：阿斯利康官宣DS-8201在三线及以上治疗晚期胃癌的II期研究取得阳性结果。

　　2020年2月14日：DS-8201治疗HER2低表达乳腺癌结果发布在JCO杂志。

　　2020年3月26日：日本厚生劳动省（MHLW）宣布批准DS-8201治疗乳腺癌。同天，DS-8201公布治疗HER2过表达肺癌1期试验公布。

　　身兼四大强劲实力，冲击肺、乳、胃、肠癌！

　　2019/10/24

　　1.ORR达72.7%！后线治疗HER2肺癌效果出色

　　共有60名经治HER2过度表达或突变的癌症患者参与该项1期临床研究，其中包括18名NSCLC患者，20名CRC患者，和其他几名不同肿瘤类型的患者。结果显示，DS-8201治疗使28.3%的患者肿瘤缩小，中位PFS（无进展生存期）达到7.2个月。其中，NSCLC患者的ORR（客观缓解率）最高，55.6%的患者都出现肿瘤缩小，中位DOR（缓解持续时间）达到10.7个月。在携带HER2突变的11例NSCLC患者中的疗效更为明显，ORR高达72.7%！中位PFS达到11.3个月。所有NSCLC患者的肿瘤无进展中位时间为11.3个月。与同类药物T-DM1相比，DS-8201的疗效几乎翻倍，2017年ASCO数据显示T-DM1治疗HER2突变NSCLC的ORR为44%，PFS为4个月。

　　2.HER2乳癌救星！保底及入脑能力强悍，赫赛汀、TDM1耐药后还能有效！

　　乳腺癌是DS-8201最早大展拳脚的癌种，也是目前获批的适应症。在DESTINY-Breast01的II期多中心研究中纳入了既往接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕托珠单抗、T-DM1（ADC型抗HER2药）治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受DS-8201治疗。患者既往治疗中位治疗线数为6（2-27）。结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR为14.8个月。中位PFS为16.4个月。中位OS（总生存期）未达到，1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，DS-8201入脑能力强。

　　3.后线完胜化疗！HER2胃癌多线耐药后的新方案

　　近期，DS-8201在治疗无法切除或转移性HER2阳性胃癌和胃食管连接部腺癌患者的2期临床试验DESTINY-Gastric-1中，达到主要终点和关键性次要终点！这意味着DS-8201为HER2阳性的胃癌患者又带来了一个后线解决耐药的可靠方案。结果显示：

　　①与化疗相比（紫杉醇或伊立替康），DS-8201三线及以上治疗晚期HER2阳性胃癌和胃食管连接部腺癌患者达到了改善患者总缓解率ORR（主要终点）。

　　②DS-8201提高患者总生存期OS时间（关键性次要终点）。

　　DS-8201既往在《柳叶刀》上也发布了初步数据。该纳入了44例HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤患者。这些患者既往平均接受过3线治疗，其中包括曲妥珠单抗。结果显示，用DS-8201治疗ORR为43.2%，DCR为79.5%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.8个月。对于多线耐药的胃癌患者，DS-8201同样展现了顽强的保底能力。

　　4.颠覆乳癌HER2靶向治疗的定义，DS-8201治疗HER2低表达（IHC+/++）ORR可达44%！

　　NCCN指南对HER2阳性的定义为IHC免疫组化3+，或IHC2+且FISH检测为阳性。乳腺癌的靶向治疗方案指定也是遵循着这个诊断标准。不过，DS-8201这个靶向药对HER2IHC2+/ISH-或IHC1+/ISH-这两种被定义为“HER2阴性或低表达”的患者，在多次耐药后还能达到30%-40%以上的ORR。

　　近期发表在JCO的研究共入组了54例晚期乳腺癌患者，这些患者既往接受过7.5线（中位数）治疗方案，其中83.3%患者接受过≥5线治疗。HER22+/ISH-患者占48.1%，HER21+患者占51.9%。结果显示，ICR评估的确认ORR为37%，DCR为83.3%。研究者报道的确认ORR为44.4%，DCR为87%，中位DOR为10.4个月，中位PFS为10.4个月。中位O为29.4个月。

　　另外，DS-8201对HER2阳性结直肠癌也有疗效。初步数据显示，总体ORR为15.8%，DCR为84.2%，中位PFS为3.9个月，中位OS未达到。其中HER2（IHC2+,3+）患者的ORR达27.3%。

　　展望

　　2019/10/24

　　DS-8201的临床数据异常亮眼，不但对HER2靶向耐药的乳癌患者带了高效的保底治疗药物，并扩大了HER2靶向治疗的获益人群（从HER2阳性到低表达），更是在肺、胃、肠癌遍地开花，不失为HER2突变肿瘤患者今后新曙光。目前DS-8201已经在全球与日本获批，期待好药继续发力，尽快进驻中国。

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