3月25日，默克公司研发的Tepmetko(tepotinib)宣布在日本厚生劳动省上市，用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获批上市的口服MET抑制剂！历经数十年，MET靶点终于迎来春天！近期，肺癌靶向发展迅速，除了tepotinib，还有多款新药强势来袭。

　　一．Tepotinib：全球首款获批口服MET抑制剂，有效率42.4%！

　　Tepmetko是德国默克开发的一种高选择性口服MET抑制剂，在MET过度表达或扩增的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。除了在治疗NSCLC患者的临床试验中得到应用，tepotinib也在2期临床试验中治疗肝细胞癌患者。此前，它已获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

　　这次批准主要基于Tepmetko在名为VISION的2期临床试验中治疗NSCLC患者的疗效。经过组织活检（TBx）或液体活检（LBx）确认的携带MET外显子14跳跃突变的99名转移性NSCLC患者参与该试验。试验数据表明，Tepmetko可能改善这些患者的治疗选择。经独立评审委员会（IRC）评估的患者总缓解率（ORR）为42.4%，患者的中位缓解持续时间（DOR）均为12.4个月。Tepotinib先发制人，全球已有多款MET抑制剂在火热研发，竞争激烈。

　　二．DS-8201：治疗HER2突变的NSCLC患者ORR高达72.7%！

　　近日，第一三共（DaiichiSankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）公司共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumabderuxtecan-nxki，DS-8201公布了肺癌数据。

　　共有60名经治HER2过度表达或突变的癌症患者参与该项1期临床研究，其中包括18名NSCLC患者，20名CRC患者，和其他几名不同肿瘤类型的患者。该试验的数据显示，Enhertu的治疗使28.3%的患者肿瘤缩小，并使患者的中位无进展生存期（PFS）达到7.2个月。其中，NSCLC患者的ORR最高，其中55.6%的患者肿瘤被缩小，中位缓解时间达到10.7个月。在携带HER2突变的NSCLC患者中的疗效更为明显，Enhertu的治疗使该组中72.7%的患者得到缓解。所有NSCLC患者的中位PFS达到11.3个月。

　　三．ALK四代药TPX-0005：设计独特，可攻克ALK/ROS1/NTRK耐药，全球II期试验开展

　　TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TPTherapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，可以有效针对多种获得性突变，包括ALKG1202R、ROS1G2032R和NTRKG595R突变等。近期，该药开展了全球II期临床试验。

　　1.ROS1

　　2019年ASCO会议上报道了Repotrectinib治疗ROS1阳性晚期NSCLC的初步数据。对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的患者，Repotrectinib的ORR可达到39%。如果患者既往只接受一线治疗，且使用Repotrectinib的剂量大于160mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，ORR可高达57%。该药的颅内ORR达到75%，入脑能力强。而我们熟悉的劳拉替尼后线治疗ROS1+的ORR也不过27%。

　　对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib的ORR达到了82%，160mg剂量达到83%！并且在颅内ORR高达100%！

　　另外，有研究显示，对于克唑替尼耐药后常出现的G2032R突变，Repotrectinib的IC50（杀死半数肿瘤所需要的药物浓度）比其他ROS1抑制剂（如恩曲替尼、劳拉替尼等）更低，对该耐药靶点治疗更敏感。

　　2.NTRK

　　TPX-0005治疗NTRK融合也有案例报道。一唾液腺癌患者，进行了两次切除和化疗后出现肺部的转移性病灶及局部进展。基因检测显示ETV6-NTRK3重排。接受6个月的克唑替尼治疗，紧接着阿霉素、曲米替尼治疗，病情进展。然后，患者被纳入TPX-0005的一期研究，用药剂量为40毫克，每天一次，在给药后几天内，右侧下颌区域的外部病灶缩小（如下图）。

　　3.ALK

　　在细胞研究中发现，TPX-0005能够抑制神经母细胞瘤患者中发现的一系列ALK突变体的信号传导活性，更重要的是，它在神经母细胞瘤的异种移植模型中表现出很强的抗肿瘤作用。研究显示，相比于一代的克唑替尼，TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。

　　四．阿美替尼：EGFR新星，首个我国自主研发的三代EGFR-TKI上市

　　2019/10/24

　　1.阿美替尼二线治疗PFS超12个月，ORR为68.4%

　　阿美替尼是由江苏豪森药业集团研发的EGFR三代药。3月18日，我国首个自主研发的第三代EGFR靶向药阿美替尼（阿美乐）获得NMPA（国家药监局）批准上市，用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的治疗。这意味着，继奥希替尼后，国内迎来第2个EGFR三代药。

　　其II期研究结果在2019年WCLC大会上公布，纳入来自中国大陆36个地区（189名患者）和中国台湾（55名患者）的244例患者。结果显示，阿美替尼二线治疗EGFRT790M阳性晚期NSCLC的ICR评估ORR为68.4%，DCR为93.4%。最新数据显示，中位PFS为12.3个月。

　　基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%，基线无脑转移患者的ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效，在治疗后6周及12周，可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。安全性方面，3级及以上治疗相关AE（不良反应）发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%。2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。

　　2.两种EGFR三代药对比，谁与争锋

　　与国内另一3代药奥希替尼相比，两种药各有优势，为国内EGFR治疗增添不少色彩。

　　五．拉罗替尼：跨癌种传奇药登上《柳叶刀》，有效率79%！

　　LoxoOncology公司的TRK抑制剂拉罗替尼（LOXO-101）对TRK融合肿瘤显示的持久抗肿瘤活性，震惊肿瘤界。2018年11月27，这款针对17种癌症有效的靶向药拉罗替尼（LOXO-101）终于获得FDA批准，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

　　近日，《柳叶刀肿瘤学》公布了拉罗替尼在TRK融合阳性实体瘤患者中的疗效和长期安全性。

　　在2014年5月1日至2019年2月19日期间，159例TRK融合阳性癌症的患者接受了larotrectinib的治疗。研究中肿瘤类型是软组织肉瘤（44％），甲状腺癌（16％），唾液腺癌（13％）和肺癌（8％）。在可评估的153名患者中，ORR高达79%(121/153)，完全缓解率（CR）达到16%（24/153），另外19名患者（12％）病情稳定，临床获益率为91％！

　　在所有起效的患者中，缓解持续时间为35.2个月！中位PFS也超过了2年，达到了28.3个月，中位OS长达44.4个月！

　　五款猛药发声，肺癌靶向治疗又添加不少高效药，期待更多新药的来临。

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