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重磅!全球首个MET抑制剂获批,肺癌五大靶向新药突击!

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2020-03-27 21:54:00

  3月25日,默克公司研发的Tepmetko(tepotinib)宣布在日本厚生劳动省上市,用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变的晚期或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获批上市的口服MET抑制剂!历经数十年,MET靶点终于迎来春天!近期,肺癌靶向发展迅速,除了tepotinib,还有多款新药强势来袭。


  一.Tepotinib:全球首款获批口服MET抑制剂,有效率42.4%!


  Tepmetko是德国默克开发的一种高选择性口服MET抑制剂,在MET过度表达或扩增的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。除了在治疗NSCLC患者的临床试验中得到应用,tepotinib也在2期临床试验中治疗肝细胞癌患者。此前,它已获得美国FDA授予的突破性疗法认定。


  这次批准主要基于Tepmetko在名为VISION的2期临床试验中治疗NSCLC患者的疗效。经过组织活检(TBx)或液体活检(LBx)确认的携带MET外显子14跳跃突变的99名转移性NSCLC患者参与该试验。试验数据表明,Tepmetko可能改善这些患者的治疗选择。经独立评审委员会(IRC)评估的患者总缓解率(ORR)为42.4%,患者的中位缓解持续时间(DOR)均为12.4个月。Tepotinib先发制人,全球已有多款MET抑制剂在火热研发,竞争激烈。


  二.DS-8201:治疗HER2突变的NSCLC患者ORR高达72.7%!


  近日,第一三共(DaiichiSankyo)和阿斯利康(AstraZeneca)公司共同开发的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)Enhertu(fam-trastuzumabderuxtecan-nxki,DS-8201公布了肺癌数据。


  共有60名经治HER2过度表达或突变的癌症患者参与该项1期临床研究,其中包括18名NSCLC患者,20名CRC患者,和其他几名不同肿瘤类型的患者。该试验的数据显示,Enhertu的治疗使28.3%的患者肿瘤缩小,并使患者的中位无进展生存期(PFS)达到7.2个月。其中,NSCLC患者的ORR最高,其中55.6%的患者肿瘤被缩小,中位缓解时间达到10.7个月。在携带HER2突变的NSCLC患者中的疗效更为明显,Enhertu的治疗使该组中72.7%的患者得到缓解。所有NSCLC患者的中位PFS达到11.3个月。


  三.ALK四代药TPX-0005:设计独特,可攻克ALK/ROS1/NTRK耐药,全球II期试验开展


  TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TPTherapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用,可以有效针对多种获得性突变,包括ALKG1202R、ROS1G2032R和NTRKG595R突变等。近期,该药开展了全球II期临床试验。


  1.ROS1


  2019年ASCO会议上报道了Repotrectinib治疗ROS1阳性晚期NSCLC的初步数据。对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的患者,Repotrectinib的ORR可达到39%。如果患者既往只接受一线治疗,且使用Repotrectinib的剂量大于160mg/天,ORR提高到55%;如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗,ORR可高达57%。该药的颅内ORR达到75%,入脑能力强。而我们熟悉的劳拉替尼后线治疗ROS1+的ORR也不过27%。


  对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,repotrectinib的ORR达到了82%,160mg剂量达到83%!并且在颅内ORR高达100%!


  另外,有研究显示,对于克唑替尼耐药后常出现的G2032R突变,Repotrectinib的IC50(杀死半数肿瘤所需要的药物浓度)比其他ROS1抑制剂(如恩曲替尼、劳拉替尼等)更低,对该耐药靶点治疗更敏感。


  2.NTRK


  TPX-0005治疗NTRK融合也有案例报道。一唾液腺癌患者,进行了两次切除和化疗后出现肺部的转移性病灶及局部进展。基因检测显示ETV6-NTRK3重排。接受6个月的克唑替尼治疗,紧接着阿霉素、曲米替尼治疗,病情进展。然后,患者被纳入TPX-0005的一期研究,用药剂量为40毫克,每天一次,在给药后几天内,右侧下颌区域的外部病灶缩小(如下图)。


  3.ALK


  在细胞研究中发现,TPX-0005能够抑制神经母细胞瘤患者中发现的一系列ALK突变体的信号传导活性,更重要的是,它在神经母细胞瘤的异种移植模型中表现出很强的抗肿瘤作用。研究显示,相比于一代的克唑替尼,TPX-0005对于常见的ALK继发性突变如G1128A、I1171N等的IC50都低于克唑替尼,敏感性更好,提示该药具备作为耐药后治疗的能力。


  四.阿美替尼:EGFR新星,首个我国自主研发的三代EGFR-TKI上市


  2019/10/24


  1.阿美替尼二线治疗PFS超12个月,ORR为68.4%


  阿美替尼是由江苏豪森药业集团研发的EGFR三代药。3月18日,我国首个自主研发的第三代EGFR靶向药阿美替尼(阿美乐)获得NMPA(国家药监局)批准上市,用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者的治疗。这意味着,继奥希替尼后,国内迎来第2个EGFR三代药。


  其II期研究结果在2019年WCLC大会上公布,纳入来自中国大陆36个地区(189名患者)和中国台湾(55名患者)的244例患者。结果显示,阿美替尼二线治疗EGFRT790M阳性晚期NSCLC的ICR评估ORR为68.4%,DCR为93.4%。最新数据显示,中位PFS为12.3个月。


  基线有脑转移的患者,其ORR为61.5%,基线无脑转移患者的ORR为72.6%。影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效,在治疗后6周及12周,可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。安全性方面,3级及以上治疗相关AE(不良反应)发生率为20.9%,药物相关严重AE发生率为10.2%。2%的患者因AE而进行药物减量,药物相关死亡AE有4例。


  2.两种EGFR三代药对比,谁与争锋


  与国内另一3代药奥希替尼相比,两种药各有优势,为国内EGFR治疗增添不少色彩。


  五.拉罗替尼:跨癌种传奇药登上《柳叶刀》,有效率79%!


  LoxoOncology公司的TRK抑制剂拉罗替尼(LOXO-101)对TRK融合肿瘤显示的持久抗肿瘤活性,震惊肿瘤界。2018年11月27,这款针对17种癌症有效的靶向药拉罗替尼(LOXO-101)终于获得FDA批准,用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。


  近日,《柳叶刀肿瘤学》公布了拉罗替尼在TRK融合阳性实体瘤患者中的疗效和长期安全性。


  在2014年5月1日至2019年2月19日期间,159例TRK融合阳性癌症的患者接受了larotrectinib的治疗。研究中肿瘤类型是软组织肉瘤(44%),甲状腺癌(16%),唾液腺癌(13%)和肺癌(8%)。在可评估的153名患者中,ORR高达79%(121/153),完全缓解率(CR)达到16%(24/153),另外19名患者(12%)病情稳定,临床获益率为91%!


  在所有起效的患者中,缓解持续时间为35.2个月!中位PFS也超过了2年,达到了28.3个月,中位OS长达44.4个月!


  五款猛药发声,肺癌靶向治疗又添加不少高效药,期待更多新药的来临。


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