肝胆肿瘤患者究竟是否需要做基因检测？这个问题困扰很多肝胆医生和患者。确实，目前NCCN指南推荐的肝胆肿瘤治疗中的靶向药物（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）免疫药物（PD-L1单抗阿替利珠单抗、PD-1单抗opdivo、keytruda、CTLA-4单抗依匹姆单抗）在使用前，不推荐行常规基因检测。因为靶向药物是多靶点药物，而免疫药物使用前也不用通过检测PD-L1,TMB,MSI-H免疫疗效的指标进行免疫优势人群的筛选。所以肝胆肿瘤患者做基因检测纯属烧钱行为？肝胆肿瘤就是基因检测的绝缘体？其实小编不以为然，今天小编就借肝胆肿瘤NCCN指南和国内首部《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》（以下简称共识）带您领略肝胆肿瘤基因突变的“大观园”！

　　一、NCCN指南新增两大基因的检测：NTRK和MSI-H/dMMR

　　2019/10/24

　　目前肿瘤的治疗已经迎来泛癌种治疗的时代，一种药物不再拘泥于治疗某一种肿瘤。首先扛起“泛癌种”治疗大旗的就是治疗MSI-H/dMMR实体瘤的keytruda（K药），此外还有治疗NTRK融合的靶向药物拉罗替尼（larotectinib）和恩曲替尼（entrectinib）。肝胆肿瘤患者使用泛癌种的药物之前，NCCN指南推荐做MSI-H/dMMR或者NTRK融合基因检测。虽然肝胆肿瘤，出现MSI-H/dMMR频率为0.5-1%，而出现NTRK融合的频率高大3.6%。

　　1)拉罗替尼治疗NTRK融合患者，ORR为81%！

　　LOXO-101(Larotrectinib、中文名：拉罗替尼)，这是一款针对17种癌症都有效的传奇抗癌药，目前也被肝胆NCCN指南录入。该药治疗NTRK融合的肿瘤患者，ORR达到了81%，54例NTRK+的患者在使用Larotrectinib治疗后，17%患者达到完全缓解！

　　2）恩曲替尼治疗NTRK融合患者，ORR为57%，DCR为67%

　　与Larotrectinib有独无偶，Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好。近期，LancetOncology杂志发表的一项汇总分析探索了Entrectinib治疗携带NTRK融合的实体瘤患者的疗效及安全性。该研究纳入54例患者，entrectinib治疗NTRK患者的ORR为57%(7%评估为CR，50%评估为PR)，DCR为67%。

　　3）K药治疗MSI-H/dMMR患者，ORR为39.6%!

　　K药治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者的疗效在五项试验中进行了研究，共纳入149名MSI-H或dMMR实体瘤患者。试验结果表明，K药治疗的MSI-H/dMMR的实体瘤患者，ORR为39.6%，CR为7.4%，PR为32.2%。

　　二、国内首部《共识》揭秘八大常见肝胆肿瘤基因突变

　　2019/10/24

　　最新《中华肝胆外科杂志》2020年2月第26卷第2期发表的《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》对肝胆肿瘤靶向治疗相关基因及免疫治疗相关分子标志物进行了详细的介绍，

　　以下为大家一一阐述。

　　1.FGFR2基因融合：Pemigatinib治疗FGFR2融合/重排患者，ORR为35.5%

　　FGFR家族受体成员（FGFR1-4）是肝胆肿瘤最具治疗潜力的分子靶点，肝内胆管癌中具有较高比例FGFR2融合，突变频率11%左右，而肝外胆管癌则较少见。

　　Pemigatinib治疗FGFR2融合/重排的胆管癌患者的疗效在试验FIGHT-202试验进行Ⅱ期研究，共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者（未接受过选择性FGFR抑制剂），研究结果显示ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，部分反应率为32.7%，DCR为82%。

　　2、IDH1/2突变：新药ivosidenib治疗IDH1/2突变的胆管癌患者，其DCR为53%

　　胆管癌除了FGFR突变或者融合之外，另外常见的突变基因为IDH1及IDH2突变。其突变率10%，分别为8.2%和2.8%。IDH1及IDH2突变在肝内胆管癌中的突变频率最高。IDH1基因热点突变为R132，IDH2基因热点突变为R172。

　　去年ESMO大会上公布了IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变），疾病控制率达到53%，对照组为28%。中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（p<0.001）。

　　Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95%CI：0.44-1.10，p=0.06）。

　　3、HER2基因扩增：HER2靶向药物曲妥珠单抗治疗1例CR,4例PR

　　HER2基因突变在胆管癌中发生频率约为3.9%，在胆囊癌中约为11%。

　　回顾性研究发现,HER2基因扩增或过表达的胆囊癌患者(8例)使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼治疗,3例为病情稳定SD，4例为病情缓解PR,1例为完全缓解CR,临床疗效显著。

　　曲妥珠单抗治疗HER2过表达的胆囊癌患者案例

　　患者，61岁女性，胆囊癌。

　　A图：CT显示胆囊颈部有2.4×1.3cm的息肉样肿块（透明小箭头），肝脏团块为2.9×3.9cm（深色箭头）。

　　在曲妥珠单抗和FOLFOX治疗3个月后.

　　B图：不再可见息肉样胆囊肿块，肝脏肿块缩小至1.2×1.1cm（深色箭头）。

　　随后对该患者进行整体胆囊切除术和大范围右肝切除术，随后进行卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗7个月。

　　C图：经过6个月的观察（术后14个月），患者小量复发至腹膜后淋巴结（大箭头）。

　　D图：几乎看不见之前见过的1厘米腹膜后淋巴结肿大。

　　4、BRAF基因V600E突变：达拉非尼联合曲美替尼PR为41%

　　据报道，胆道肿瘤中的BRAF突变频率差异很大：胆囊癌的变异频率为0-33%,胆管癌的变异频率为0-22%。最常见的BRAF基因变异是V600E突变，FDA批准达拉非尼、维莫非尼和Encorafenib，以及MEK抑制剂曲美替尼、卡博替尼和Binimetinib等BRAF抑制剂单药或联合治疗多种携带BRAFV600位点突变的肿瘤。既往研究报道，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变的胆管癌患者,客观缓解达率41%,且安全可耐受。

　　5、同源重组修复缺陷(HRD)：奥拉帕利治疗BRAC1/2突变，显奇效

　　同源重组修复通路沙及的基因包括BRCA1/2,PALB2,ATM,ATR,CHEK1/2,BARD1,BRIP1,MREI1A,RAD51基因家族和FANC基因家族等。HRD在肝细胞癌和胆管癌中的发生频率分别为28.7%和20.8%,靶向抑制PARP已成为BRCA1/2或PALB2基因缺陷肿瘤的潜在治疗策略。携带BRCA1/2突变的患者(7例肝内胆管细胞癌,1例肝细胞癌)，在多种治疗失败后用PARP抑制剂奥拉帕利治疗,3例患者部分缓解PR，2例患者病情稳定SD达3-5个月。

　　6、MET基因高表达：卡博替尼可考虑

　　MET突变在肝细胞癌中的发生频率约为1.89%；在胆管癌中的突变频率约为1.44%。研究发现,肝细胞癌患者的肿瘤组织中c-MET表达水平较高,并与索拉非尼的耐药相关；高表达c-MET的肝细胞癌细胞中，卡博替尼能够高效抑制MET活性，抑制血管生成、细胞增殖、细胞迁移和侵袭，促进细胞凋亡。

　　7、(FGF)19突变：FGFR4抑制剂来帮忙

　　5%-14%的肝细胞癌中存在纤维母细胞生长因子FGF19、CCND1(染色体11q13中的增加)异常，且其高表达水平和患者不良预后相关。2019年，美国临床肿瘤学会会议报道，高选择性的共价FGFR4抑制剂(H3B-6527)对于肝细胞癌治疗耐受性良好，可使FGF19信号传导发生变异的肝细胞癌/肝内胆管癌患者获益。

　　8、P13K/mTOR突变：依维莫司治疗胆道肿瘤，12周疾病控制率为48%

　　P13K/mTOR信号通路相关的基因有PIK3CA、PTEN、STKI1、TSCI、TSC2、MTOR等,是肝胆肿瘤中最重要的信号通路之一。在肝细胞癌中，PIK3CA突变频率约为4%,PTEN缺失突变频率约为7%。临床研究提示,PI3K、Akt和mTOR抑制剂可以作为PIK3CA突变的肿瘤患者潜在的治疗靶点。多种P13K抑制剂，包括Buparlisib、Taselisib和Apitolisib等正在PIK3CA激活变异、PTEN突变的肝胆系统肿瘤中开展临床试验。依维莫司一线治疗进展期胆道肿瘤的II期临床试验结果显示,其12周疾病控制率为48%,治疗耐受性良好。依维莫司作为一线单一疗法在晚期胆道肿瘤中表现出了较好的临床效果。

　　三、指南和共识之外：RET扩增和Wnt/CTNNB1突变指导靶向或者免疫用药

　　2019/10/24

　　除了以上的8大基因外，实际研究中还有另外两大靶点基因值得注意

　　1、RET扩增：卡博替尼治疗RET扩增，PFS长达25个月

　　患者男，71岁，确诊为转移性肝细胞癌伴右主动脉淋巴结转移。

　　手术切除后放疗：

　　2017年5月份患者针对肝右叶的肿瘤进行手术切除。2017年6月，患者CT显示右主动脉淋巴结转移到腰椎，病人接受了放疗，之后肿瘤迅速发展。

　　卡博替尼联合O药治疗RET扩增——PFS长达25个月

　　患者基因检测显示RET扩增，从2017年6月开始使用卡博替尼治疗，2017年7月，因TMB高表达，开始使用卡博替尼联合PD-1单抗opdivo（O药），联合治疗，2个月后患者CT报告显示转移灶减小(图C，D)。2018年4月，转移灶再次缩小(图E)，无复发或转移的迹象，并且对治疗有部分反应PR。2019年7月，患者还在继续使用卡博替尼联合O药治疗，无进展生存期PFS超过25个月，取得非常不错的疗效。

　　2、Wnt/CTNNB1突变患者使用PD-1/PD-L1单抗易耐药

　　CTNNB1突变频率35.7%，转基因小鼠肝癌模型研究显示:Wnt-CTNNB1信号的激活，可以促进肿瘤的免疫逃逸，导致PD-1免疫治疗耐药。一项纳入127例晚期肝细胞癌患者的研究，进行NGS分析，发现Wnt/CTNNB1突变是免疫排斥类肿瘤(冷肿瘤)的特征，可能是预测免疫检查点抑制剂耐药性的生物标志物。

　　四、肝胆肿瘤基因检测总结

　　2019/10/24

　　1、常规靶向治疗药物（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）和免疫治疗药物（PD-1单抗等）在临床实践中，不推荐在靶向治疗或/和免疫治疗前常规行基因筛查检测。

　　2、肝癌患者在标准治疗方案进展及探索联合治疗方案，可参考临床试验等情况进行RAS、MET、HRD、VEGFA等基因检测；

　　3、胆道肿瘤患者在标准治疗耐药后，可进行FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测；

　　4、如果探索免疫治疗的获益情况，可进行PD-L1、TMB、MSI等检测

　　参考文献：

　　1NCCN指南

　　2《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》

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