免疫疗法的临床进展极为快速，迄今为止，针对免疫检查点的PD-L1和CTLA-4抗体等，已被证明在部分癌症中取得了相当的成功。

　　尽管已经有了振奋人心的成果，但是这种疗法也不是完美的。譬如，全身性地注射上述抗体可能会引发副作用和不良反应，包括疲劳、皮疹、内分泌紊乱和肝毒性等。

　　此外，研究人员还发现，组合性治疗虽比单一疗法更有效，但因此产生的毒性也更高，导致患者不得不停药。

　　为了解决这一问题，哥伦毕业大学生物医学工程助理教授Tal Danino领导的团队带来了一项“工程菌平台+纳米抗体”的特殊疗法，相关研究结果已于近日发表在Science子刊 Science Translational Medicine上。

　　图片来源：sciencemag

　　简单来说，为了提高免疫疗法的安全性，Tal Danino团队展示了一种工程“益生菌”平台，可持续向局部肿瘤生产靶向两种免疫检查点PD-L1和CTLA-4的纳米抗体，进而做到将免疫介导的不良反应降到最低。

　　细菌癌症疗法并非一个新想法：早在19世纪90年代，纽约市外科医生William Coley就证明，向癌症患者注射活的链球菌可以缩小肿瘤。虽然他的方法从未被广泛采用，但几十年来，医生一直在使用结核病疫苗卡介苗(由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗)来治疗膀胱癌。

　　工程菌在肿瘤内释放PD-L1和CTLA-4阻断纳米抗体的机制

　　Danino实验室是工程菌癌症疗法的先驱，在此次研究中，该团队使用计算模型描了多个参数，确定了最佳的遗传元件参数，然后依据算法输出和撰写DNA序列，得到了一种名为“SLIC”的转基因大肠杆菌菌株，这是一种能够最大限度地稳定促进肿瘤内药物释放的菌株亚型。

　　接下来，研究小组在肿瘤小鼠模型中验证了这种工程菌的效果。通过这一平台对淋巴瘤小鼠肿瘤模型释放阻断免疫检查点PD-L1和CTLA-4的纳米抗体，研究者发现，与同一靶点的临床相关抗体治疗相比，这种工程菌+纳米抗体的疗法更有效，可使模型小鼠的肿瘤完全消退并防止肿瘤的转移。

　　“小鼠接受治疗的至少2周后，这种工程菌仍在小鼠体内生长并保持功能，并且它们局限在肿瘤内部，不影响健康的组织。”研究人员介绍。

　　注射工程菌与注射临床相关PD-L1和CTLA-4抗体后，肿瘤消退的效果对比

　　研究作者推测：“抗体和益生菌疗法之间的治疗差异，可能是由于益生菌能够持续在肿瘤内拮抗CTLA-4和PD-L1，从而避免了多次注射，但多次注射对于抗体疗法的成功非常重要。

　　利用这一益生菌载体的多功能性，研究人员试图治疗其他一些对传统免疫疗法反应较差的癌症。在结肠癌小鼠模型中，他们将递送免疫检查点纳米抗体的细菌与递送细胞因子的细菌配合，局部输送到肿瘤部位，加强刺激免疫细胞。这种益生菌鸡尾酒疗法也能带来肿瘤缩小的效果，且尚未出现令人担忧的毒性作用。

　　纳米体与结肠癌细胞结合的荧光显微镜图像。图片来源:Candice Gurbatri

　　值得一提的是，在本次实验中，研究人员选择的治疗载体为阻断PD-L1和CTLA-4的纳米抗体。与分子大小150kDa的抗体不同，纳米抗体通常为15kDa，并且缺少Fc段，不会产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，从而大大降低了产生免疫反应的可能性。不仅如此，纳米抗体还具有体积小的优点，可以增加在肿瘤微环境内的扩散，减少脱靶效应的发生。

　　目前，该工程菌+纳米抗体的疗法仅在小鼠模型中进行，不过优秀的实验数据已证明了其潜力，我们期待该团队进一步的研究成果。

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