TDM-1治疗HER2突变或扩增NSCLC
TDM-1(Trastuzumab-Emtansin,曲妥珠单抗—美坦新偶联物)是罗氏制药的一种靶向HER2抗体药物偶联物(ADC),在2013年上半年被美国FDA批准上市,商品名为Kadcyla,作为单药用于既往曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,后于2019年5月批准用于在接受含紫衫类+曲妥珠单抗方案的新辅助治疗后仍有病灶残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
TDM-1在NCCN非小细胞肺癌指南2020年第3版中被推荐用于治疗HER2突变NSCLC,证据级别2A。
一项二期篮式研究(NCT02675829),TDM-13.6mg/kg每三周一次治疗HER2突变NSCLC或HER2扩增实体瘤,纳入了49例NSCLC,其中28例HER2突变,11例HER2扩增(其中6例EGFR突变),10例HER2突变+扩增。患者的中位年龄64岁,女性71%,腺癌96%,无吸烟史49%,既往抗HER2药物治疗史(阿法替尼6例,来那替尼6例,曲妥珠单抗5例,帕妥珠单抗1例)。
※临床疗效
对于49例HER2突变或扩增NSCLC,ORR51%,PFS5个月,见图1。
HER2突变组:ORR50%,HER2扩增组:ORR55%,HER2突变+扩增组:50%。TDM-1在多种HER2突变类型如A775_G776insYVMA,G776delinsVC,P780_Y781insGSP,V659E,S310F,L755P,G778_P780dup等中均观察到部分缓解,对于HER2突变或扩增疗效类似。
在HER2突变组中,仅2例IHC3+;在HER2扩增组中,有6例IHC3+,HER2扩增和蛋白高表达的斯皮尔曼相关系数为0.54(p=0.0006),TDM-1有效率与扩增倍数正相关,但没有达到显著性差异,见图2,HER2扩增阈值取2。
6例EGFR突变+HER2扩增NSCLC患者,之前均接受过EGFR抑制剂治疗,TMD-1有二例部分缓解,1例为EGFRI740_K745dup,HER2/CEP174.8,HER2IHC3+,另1例为EGFRexon21L858R,HER2/CEP1710.7,HER2IHC3+。
体外实验显示,TDM-1联合来那替尼可以增强疗效,DS-8201a可以克服TDM-1耐药。
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