在乳腺癌治疗领域，近年来有一颗冉冉升起的“明星”，那就是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，因为它们的到来显著延长了无数乳腺癌患者的生存期，被认为深刻改变了乳腺癌治疗策略。虽然CDK4/6抑制剂最近几年才“成名”，科学家对它们的研究实则可追溯到上个世纪。早在2001年，在细胞周期调控研究领域做出重大贡献的三位科学家就获得了诺贝尔生理学或医学奖。

　　目前，全球已有三款CDK4/6抑制剂获批上市，它们的市场表现十分强劲。根据企业财报，2019年，三款已获批上市的CDK4/6抑制剂销售额超过了60亿美元。在中国，目前仅有1款CDK4/6抑制剂获批上市，不过有十余款CDK4/6抑制剂已迈入临床阶段，其中有些已到晚期开发阶段。

　　CDK4/6——癌细胞生长的加速器

　　在人体内，大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代，一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。

　　在众多CDKs中，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）目前被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子。CDK4/6通过与一类叫细胞周期蛋白D(cyclinD)的蛋白结合，磷酸化视网膜母细胞瘤基因(Rb)，释放转录因子E2F，进而促进细胞周期相关基因的转录，使细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到DNA复制期（S1期）。

　　▲细胞周期与CDK4/6抑制的作用（图片来源，参考资料[1]）

　　然而，一些癌症细胞却利用CDK4/6这个特性为自己繁衍后代。研究发现，CDK4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象，导致癌细胞分裂周期失控，无限增殖。不过，CDK4/6在不同癌细胞中的表达量并不相同。例如，在占乳腺癌约70%的激素受体阳性（HR＋）、人表皮生长因子受体2（HER2-）乳腺癌中，癌细胞的生长对CDK4/6的依赖性更强。这些发现使CDK4/6成为了研究人员开发抗癌药物，尤其是HR＋/HER2-乳腺癌治疗药物的理想靶点。

　　2019年全球CDK4/6抑制剂销售额超60亿美元

　　截止目前，全球范围内共有三款CDK4/6抑制剂乳腺癌靶向药物获批上市，分别是辉瑞的Ibrance（palbociclib）、诺华的Kisqali（ribociclib）和礼来的Verzenio（abemaciclib）。Ibrance于2015年获批，是全球第一个获批上市的CDK4/6的选择性抑制剂。三种药物获批的适应症主要为HR+/HER2-晚期或转移性绝女性乳腺癌，只有Ibrance获美国FDA批准可以治疗HR+/HER2-晚期或转移性男性乳腺癌。除了礼来的Verzenio可以单药治疗外，其它均需与内分泌疗法联用治疗，因为内分泌疗法可以降低CDK4/6发挥作用所必需的“搭档”CyclinD的活性，两者联用可起到“双剑合璧”的效果。

　　作为癌症靶向疗法领域的一颗“新星”，CDK4/6抑制剂的市场表现也没有让人失望。根据三家公司的2019年财报，三款已获批的CDK4/6抑制剂在去年创造了高达60.21亿美元销售额。其中，辉瑞的Ibrance在上市四年多后，销售额依然实现18.5%的同比增长至49.61亿美元，已成为辉瑞业绩增长的主要驱动力之一。

　　诺华的Kisqali和礼来的Verzenio均在2017年获批上市，两款药物在2019年也取得了强劲的增长：其中Kisqali销售额为4.80亿美元，同比增长率达104%；Verzenio的销售额为5.797亿美元，同比增长率高达127.3%。

　　这些出色的数据，证明了CDK4/6抗癌策略在临床中存在的巨大需求。

　　超十款CDK4/6抑制剂在中国迈入临床

　　在中国，目前仅有一款CDK4/6抑制剂获批上市，即辉瑞的爱博新（哌柏西利，palbociclib）。爱博新于2018年8月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与芳香化酶抑制剂联用治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌，作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

　　同时，目前已有超十款CDK4/6抑制剂在中国迈入了临床阶段。

　　中国市场部分CDK4/6抑制剂研发状态（不含仿制药）

　　2020年，中国有望迎来第二款CDK4/6抑制剂获批。因为礼来abemaciclib片的上市申请已于2019年11月获得CDE受理，并在去年12月已被纳入优先审评，目前正在审评审批中，有望在今年获批。CDE网站信息显示，abemaciclib片在中国获得三项临床默示许可，针对的适应症为——适用于HR+/HER2-的绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者，应与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合使用作为初始内分泌治疗，或者既往曾接受内分泌治疗的女性的治疗。

　　此外，诺华的LEE011（ribociclib）在中国也进入3期临床。中国药物临床试验登记信息与公司平台显示，一项包含中国患者在内的国际多中心3期临床研究正在进行中，该研究旨在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中评估ribociclib联合内分泌治疗作为辅助疗法的疗效和安全性。另外，诺华还在评估ribociclib联合SHP2抑制剂TNO155在特定晚期恶性肿瘤的安全性和有效性。

　　除了上述进口的CDK4/6抑制剂，目前很多中国本土企业研发的CDK4/6抑制剂也已进入到临床研究阶段，其中进展较快的有恒瑞医药的SHR6390，已进入到3期临床阶段。SHR6390已在中国多项临床试验，涉及HR+/HER2-复发或转移性乳腺癌、黑色素瘤等适应症。目前，恒瑞医药正在开展两项3期临床研究，评估SHR6390分别联合芳香化酶抑制剂和氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的效果。

　　其它的中国国产CDK4/6抑制剂大部分还处于1期临床阶段，针对的适应症主要为HR+/HER2-乳腺癌、晚期实体瘤等。

　　小结

　　值得注意的是，未来，CDK4/6抑制剂在癌症治疗中的前景可能并不会仅限于乳腺癌。目前，研究人员也在探索CDK4/6抑制剂治疗其它癌症的效果，包括复发/转移性头颈鳞状细胞癌、K-RAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤等晚期实体瘤。

　　我们期望研究人员在CDK4/6抑制剂领域的研究可以取得更多的进展，让更多患者从中受益。

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