自2018年，中国肿瘤治疗进入免疫时代，已有2年。期间各种“治愈神话”不断，这要得益于PD-1抗体药物带来的全新的肿瘤治疗模式，一旦起效，大有临床治愈之希望。

　　这是免疫治疗的魅力所在。

　　不过PD-1也有自己的问题：单药有效率不高，针对大部分肿瘤有效率只有20%左右。

　　所以，全世界的科学家和临床医生都在研究：如何提高PD-1抗体的有效率。为更多的患者争取治愈机会，联合治疗是一个选择，比如联合放疗、化疗和靶向药等。

　　而免疫联合免疫的双免疫联合疗法，也是一个比较有潜力的方案。

　　例如，以晚期黑色素瘤双免疫O药+Y组合（PD-1抗体Opdivo+CTLA-4抗体Yervoy）治疗晚期黑色素瘤，5年生存率可高达到52%。

　　要知道，O药单药治疗组的5年生存率为44%，Y药单药治疗组为26%，可谓是创造了前所未有的纪录！

　　需要指出的是，O+Y组合是首个获批上市的免疫联合疗法，目前已经被美国FDA批准了四个适应症：

　　不止于此，2020年，O+Y组合还有2项肺癌适应症获得优先审评：

　　除了这4项获批适应症与2项优先审评适应症，O+Y还取得了很多不错的研究成果：

　　不过，可以看到，O+Y双免疫联合方案，已经率先在多个主流大类癌种里获得了不错的治疗效果。结合临床里O药单药的数据，或以往O药单药治疗的数据，O+Y双免疫联合普遍提高了有效率。

　　以今年的肝癌获批适应症为例，对于接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，相比于O药单独治疗，O+Y联合治疗组有效率大幅提升50%（20%vs31%）。

　　又以今年最新出炉的的卵巢癌NRGGY003研究为例，O药单药的有效率只有12%，O+Y联合的有效率达到了31.4%，提升快3倍了。

　　为何O+Y双免疫联合疗法相比Y药单药疗法有疗效上的提升？

　　本质上，Y药（CTLA-4抗体）与O药（PD-1/L1抗体）都属于免疫检查点抑制剂，都可以解除免疫的刹车作用，但两者却有不同。

　　从空间上来看，CTLA-4通路的作用主要发生在淋巴结部位，而PD-1通路的作用不仅发生在淋巴结部位，还在外周组织与肿瘤组织处发挥作用。

　　从时间上来看，CTLA-4抗体主要作用于T细胞发育的早期，从源头上增加活化的T细胞，增强抗癌能力。而PD-1抗体则主要在T细胞的成熟后的晚期起作用，释放被肿瘤抑制的抗癌能力。

　　可能正是这种时间与空间上的互补差异导致两种免疫抗体的组合实现了“1+1＞2”的效果。

　　当然，我们也不能只看疗效，副作用与费用问题也非常重要。

　　双免疫联合疗法，毕竟使用了2种免疫抗体，副作用风险是增加的。因此，双免疫疗法需要在有经验的医生指导下实施。

　　而费用方面，因为多使用了一种免疫药，价格自不必说，一个字，贵！

　　不过，撇开副作用与价格因素，对于免疫单药不太敏感的肿瘤，双免疫治疗的互补优势就体现出来了，也希望后续O+Y方案能有更好的临床数据。

　　此外，PD-1/L1抗体与CTLA-4抗体还有Durvalumab（PD-L1）和Tremelimumab（CTLA-4）组合，在肺癌、肠癌、乳腺癌及其他癌种当中开展临床试验，期待能带来好消息。

　　参考文献：

　　[1].RandomizedPhaseIITrialofNivolumabVersusNivolumabandIpilimumabforRecurrentorPersistentOvarianCancer:AnNRGOncologyStudy[J].JClinOncol.2020Apr10;JCO1902059.

　　[2].CTLA-4andPD-1Pathways:Similarities,Differences,andImplicationsofTheirInhibition[J].AmericanJournalofClinicalOncology,2016,39(1):98-106.

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