大家都知道索拉非尼、仑伐替尼是肝癌的一线的标准治疗药物，现在二线也有很多药物已经获批，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗以及Keytruda（K药）等，其中雷莫卢单抗一款作用于VEGFR2的大分子靶向药物，是基于REACH-2研究，对于索拉非尼耐药的晚期不可切除的肝癌患者，特别是AFP≥400ng/ml，使用雷莫芦单抗二线治疗的患者中位OS达8.1个月，治疗效果明显。

　　一线索拉非尼耐药后，与安慰剂对比OS:8.1月vs5.0月，成功获批

　　REACH-2试验是雷莫芦单抗对比安慰剂二线治疗AFP≥400ng/mL的肝癌患者的试验。结果显示，雷莫芦单抗对比安慰剂，DCR提升，59.9%vs38.9%；中位OS和中位PFS延长，8.5月vs7.3月，2.8月vs1.6月。死亡风险降低了29%（HR0.710，95%CI0.531~0.949，P=0.0199），达到了统计学上的显著差异。

　　将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400ng/mL的患者进行了汇总分析。结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月vs5.0月P=0.0002）。因此2019年ESMO指南以ⅠA类证据推荐雷莫芦单抗二线治疗HCC。FDA已于2019年5月13日批准雷莫卢单抗用于AFP≥400ng/ml人群的二线治疗，这也是目前肝癌中首个以生物标志物驱动的治疗。

　　一线仑伐替尼耐药，雷莫卢单抗6周DCR为80%

　　针对仑伐替尼耐药的二线研究数据不是很多，而最近发表在《ANTICANCERRESEARCH》的一篇回顾性研究中，雷莫卢单抗的表现优异。

　　该研究纳入10例一线仑伐替尼耐药的肝细胞癌（HCC）患者，使用雷莫卢单抗≥二线治疗治疗，纳入患者与REACH研究相似，平均甲胎蛋白AFP水平为3421ng/ml(633-82429ng/ml)。其中8例患者使用雷莫芦单抗作为二线治疗，2例患者使用雷莫芦单抗作为四线治疗。每两周静脉注射一次雷莫卢单抗，剂量为8mg/kg。

　　试验结果：

　　1、根据mRECIST，6周的客观反应率（ORR）为10%，疾病控制率(DCR)为80%，而根据RECIST，6周的客观反应率（ORR）为0%，疾病控制率(DCR)为80%，REACH-2试验（索拉非尼耐药）仅通过RECIST评估，ORR和DCR分别为4.6%和59.5%；

　　2、根据RECISTandmRECIST，该试验中中位肿瘤进展时间（TTP）为3.1个月

　　3、3级不良事件的发生率仅为10%，无4级不良反应。

　　在REACH-2试验中，雷莫芦单抗组中任何级别和原因的严重不良事件发生率为35%，而治疗相关不良事件发生率为11%。

　　4、肝功能逐渐改善

　　对9名患者进行ALBI(白蛋白-胆红素)评分评估，在基线、第2，4，6周中位评分分别为–2.27±0.37；–2.27±0.39；–2.27±0.47；和–2.38±0.61，而该九名患者负值逐渐增大显示肝功能逐渐改善。

　　5、AFP比值在第2周、第6周降低到≤1.0分别为50%、30%

　　患者在未使用雷莫卢单抗前中位甲胎蛋白比率1.0和使用雷莫卢单抗后第2、4和6周的中位甲胎蛋白比率分别为1.01(范围=0.71-3.20)；1.09(范围=0.34-3.38)；和1.23(范围=0.27-3.05)。

　　5例患者在第2周的甲胎蛋白比值≤1.0(50%)，3名患者在第6周甲胎蛋白比值≤1.0(30%)。

　　随着药物研究日新月异的发展，相信在不久的将来在肝癌的二线会出现更多好药。下面简单盘点一下NCCN指南的二线治疗方案。

　　七大肝癌二线治疗方案来助力！

　　1.靶向单药：

　　最新肝癌NCCN指南推荐肝癌二线治疗的单药靶向药物集中在瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼，且作为I级推荐！除此之外，索拉非尼也作为二线治疗药物的II级推荐！

　　瑞戈非尼：已经被美国药监局批准作为晚期肝癌的二线治疗方案，目前也已在中国上市。根据相关临床实验研究，若肝癌患者一线用药多吉美后，二线用药瑞戈非尼，中位无进展生存期达到26个月左右。

　　雷莫芦单抗：被美国药监局批准作为晚期肝癌的二线治疗方案，雷莫芦单抗有一个主要针对VEGFR2的明确靶点，同时也是首个在肝癌当中有靶点指向的单克隆抗体。

　　卡博替尼：2018年5月末被美国药监局批准用于晚期肝癌的二线治疗方案。根据CELESTIAL研究数据，卡博替尼较安慰剂在中位总生存期和中位无进展生存期更占优势。

　　2.免疫单药：

　　最新肝癌NCCN指南推荐肝癌二线治疗的单药免疫药物集中在PD-1单抗opdivo（O药）、Keytruda（K药），但作为II级推荐！

　　近日国产PD-1单抗：卡瑞利珠单抗也正式批准用于肝癌的二线治疗，相信也是很多患者的不二选择！

　　3.免疫联合免疫：

　　FDA最新获批O药+Y药（CTLA-4单抗，依匹木单抗）用于肝癌的二线治疗，作为II级推荐。今年ASCO公布的checkmate-040数据，二线使用O+Y治疗，其ORR为31%。

　　4.免疫联合靶向：

　　患者群或者某些临床医生在实际临床应用中会在仑伐替尼耐药的基础上联合PD-1单抗，常见的联合方案有：K药+仑伐替尼，O药联合仑伐替尼，国产PD-1单抗联合仑伐替尼等。

　　除此之外，还有PD-1单抗联合阿帕替尼，安罗替尼等多靶点药物也是真实临床中被越来越多的患者使用。

　　5.化疗

　　一般在患者靶向治疗开始耐药后，医生都会建议选择化疗代替。化疗虽然最有效但是副作用也大，如果幸运的话，患者很可能在经过一段时间的化疗后，再次对仑伐替尼产生复敏。

　　6.拉罗替尼

　　一线仑伐替尼耐药后，可选择做基因检测，如果患者有NTRK基因融合，可以使用拉罗替尼/恩曲替尼治疗，有效率高达81%。罗替尼/恩曲替尼是最新才上市的广谱靶向药，用于治疗有NTRK基因融合的实体瘤患者。

　　7.入组临床试验

　　幸运的是，目前我司平台针对一线索拉非尼标准治疗失败的肝癌患者的临床试验，大家可点击文末阅读原文进行报名入组：

　　（二线丨肝癌丨雷莫芦单抗）在晚期肝细胞癌患者中比较Ramucirumab与安慰剂的总生存时间

　　参考文献：

　　1、NCCN指南

　　2、InitialExperienceofRamucirumabTreatmentAfterLenvatinib

　　FailureforPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinoma

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