对于晚期不可切除的肝癌患者来说，为了寻求更好的疗效及更长的生存时间，索拉非尼或者仑伐替尼“单枪匹马”作战的时代已经结束，随着免疫治疗在肝癌治疗中取得的不错疗效，特别是PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐单抗，PD-1单抗帕博利珠单抗联合仑伐替尼的开展，标志着肝癌进入免疫2.0时代，实现了肿瘤反应率ORR和生存期OS的延长。随着肝癌多学科（MDT）诊疗的推进，肝癌的治疗已进入立体的免疫3.0时代。国产PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益）如何花样演绎免疫3.0，将一例不可手术切除的中晚期肝癌患者降期治疗转化为可手术切除的肝癌患者。

　　一、患者就诊过程及整体情况

　　患者基本情况：

　　患者男性，57岁，因“体检发现肝占位”入院。2019.8.29于外院行肝功能检查，ALT400.7U/L，AST119.5U/L，AFP10384ng/mL

　　辅助检查：

　　肝功能指标：2019.8.30于本院行肝功能指标检测，ALT106U/L，AST384U/L，ALB36g/L，AFP8907ng/mL

　　MRI磁共振：2019.9.3行MRI检测，示肝左叶巨大占位伴右叶肝内播散。肝左叶占位约为14*13cm，S7段占位约为12*10mm。

　　术后病理：

　　绝大部分为变性坏死组织，部分周围肝组织末见结节性肝硬化(G1S2-3)，伴肝细胞弥漫性微泡性脂肪变性，部分肝细胞大细胞变性。(胆囊)慢性炎伴罗-阿氏窦形成。

　　确诊：

　　肝左叶巨大占位伴右叶肝内播散，不可切除的中晚期肝细胞癌患者

　　案例

　　二、抗肿瘤治疗过程

　　1.保肝治疗：

　　因肝细胞受损予以保肝治疗，2019.9.3复查生化肝功能：ALT235U/L，AST648U/L，ALB38g/L，

　　2.TACE治疗：

　　第一次TACE：2019.9.4行TACE治疗后复查生化肝功能ALT:119U/L，AST:181U/L。

　　第二次TACE：2019.10.11行第二次TACE治疗，11.12日生化肝功能ALT:58U/L，AST:263U/L，AFP显著降低到1761ng/mL，CEA:1.7ng/ml，CA19-9：11.8kU/L。

　　3.拓益联合仑伐替尼治疗：

　　第一次TACE结束后，开始拓益联合仑伐替尼的系统治疗。

　　拓益使用了三个疗程：

　　第一个疗程：2019.9.10日

　　第二个疗程：2019.10.3日，用药前复查生化肝功能ALT:106U/L，AST:182U/L，影像学显示病灶缩小。2019.10.8日，用药一周后复查生化肝功能ALT:50U/L，AST:256U/L。

　　第三个疗程：2019.10.22，复查AFP持续降低到239ng/mL，ALT:28U/L，AST:36U/L；

　　在此期间，全程服用仑伐替尼。

　　4.疗效评估：

　　2019.11.6日，影像显示肝脏病灶继续缩小。经过评估，此时已经具备手术根除的条件。

　　5.手术切除：

　　2019.11.7患者行手术切除，11.5术前检查，AFP降为73ng/mL，ALT:18U/L，AST:19U/L，术中还针对肿瘤病灶进行了射频消融（RFA）。术后5天（2019.11.12），AFP降到正常值21.9ng/mL，2020.1.7，AFP为1.7ng/mL。

　　案例

　　三、病例讨论

　　对于不可切除的中晚期肝癌患者，拓益+仑伐替尼的全身系统治疗联合局部TACE治疗作为新辅助治疗，获益显著并成功实现降期转化，得到手术切除的机会。

　　对于原发性肝癌患者，手术根治性切除仍然是获得长期生存或者达到彻底根治的主要方法之一，但70%~80%原发性肝癌（简称肝癌）患者初诊时已是中晚期，丧失手术根治性切除的治疗机会。随着肝癌靶向和免疫的发展，中晚期肝癌的降期转化治疗逐渐变成可能。因此如何将不能手术切除的中晚期肝癌转变为可手术切除，是提高肝癌治疗效果的重要手段，也是近年肝癌临床研究领域的热点。

　　该案例的患者为中晚期巨大型肝癌，而TACE已经被公认为中晚期肝癌的首选治疗。既往研究显示经TACE术降期的比例约在8%至18%之间。索拉非尼和仑伐替尼是目前批准的用于治疗晚期不可手术切除的肝癌患者的两个一线靶向药物。尽管已经获得了比较可喜的数据，但仍有可提升的空间，所以后续开展了靶向联合免疫一线治疗肝癌的临床研究，疗效显著的有Imbrave150研究和Keynote-524研究，对应的治疗方案分别是PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以及PD-1单抗帕博利珠单抗联合仑伐替尼。这2个方案都被FDA评为突破性疗法，但昂贵的价格在一定程度上限制了其临床应用。文中的患者就是在这种思路的基础上，结合经济支付能力，采用了国产PD-1拓益联合仑伐替尼的系统治疗，除此之外，还结合TACE局部治疗。让人惊喜的是，患者通过2次TACE和3个疗程的全身治疗后完成降期治疗，取得手术切除的机会。特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，无论与进口药还是其他国产药相比，更具价格优势。特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能。目前，特瑞普利单抗已在中、美等多国开展了覆盖14个瘤种的30多项临床研究，并表现出了良好的抗肿瘤效果。除单药治疗外，特瑞普利单抗在联合治疗方面也显示出巨大潜力。在肝癌的治疗方面也开展了一些临床试验，如特瑞普利单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌，特瑞普利单抗联合联合mTOR双靶点抑制剂ATG-008治疗晚期肝癌的研究，目前都在进行中，非常值得期待。

　　四、总结和思考

　　绝大多数国内的肝癌患者诊断时已是中晚期，手术效果不佳，复发率高，局部治疗难以奏效，因此系统治疗在肝癌治疗中占据重要地位，是晚期肝癌的必然选择。免疫治疗在联合治疗中的作用不容忽视，靶向药加上PD-1/PD-L1单抗可将两者优势结合，产生互补作用，标志肝癌进入免疫2.0时代,实现ORR的提高和OS的延长。目前肝癌的治疗不仅是单纯的药物治疗，而是需要外科，介入、内科，放疗，影像，病理等多学科（MDT）共同协作。为了更加精准治疗，全身治疗联合传统局部治疗（TACE介入/RFA消融/放疗）正被更多的医生患者所接受，免疫治疗+靶向治疗+传统局部治疗的免疫3.0立体时代也正在开启！期待这种方案可以实现肿瘤降期切除或延长术后生存期，未来可以有越来越多的肝癌患者可以获益于此种联合方案。

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