2020AACR在4.27正式云端开幕，一项由燃石医学与广东省人民医院乳腺科廖宁教授团队合作的早期乳腺癌研究成果即将亮相AACR，这将是中国早期乳腺癌患者PI3K-AKT-mTOR通路基因突变特征“首秀”。将为PI3K靶点在国内乳癌患者的临床应用做出精准导航。

　　中国早期乳腺癌患者PI3K-AKT-mTOR通路基因突变特征“首秀”

　　LandscapeofPI3K-AKT-mTORpathwaygenealterationsinearlybreastcancer:Implicationsfortargetedtherapeutics

　　合作单位：广东省人民医院乳腺科

　　研究内容

　　本研究纳入589例来自广东省人民医院单中心病理确诊的中国早期（I-III期）乳腺癌患者，对手术样本及配对血液采用燃石OncoScreenPlusTM520基因panel进行高通量测序，旨在探索基因突变与患者分子分型、临床预后的相关性。

　　研究结果

　　其中370名患者检出PI3K-AKT-mTOR通路的基因变异，占比62.8%，突变最为高频的基因依次为PIK3CA（44%）、PTEN（11%）、AKT1（8%）、PIK3CG（2%）及PIK3R1（2%），且PTEN或AKT1基因与PIK3CA发生共突变的频率分别为5.8%（15/260）和1.5%（4/260）。

　　在PIK3CA基因的众多突变中，最为常见的是位于20号外显子的H1047X突变，位于9号外显子E545K或E542K突变。

　　另一方面，PIK3CA基因的突变率在不同分子亚型的患者间呈现差异化的分布：HR+/HER2-亚型及HR+/HER2+的患者检出更多的PI3KCA突变，突变率分别为48.0%(154/321)及44.1%(49/111)，HR-/HER2+与HR-/HER2-亚型患者次之，绝大多数的AKT1突变集中发生于HR+/HER2-亚型的患者(94.9%,37/39)。

　　研究亮点

　　PI3K-AKT-mTOR通路的分子异常驱动了肿瘤的形成，与此同时也为患者提供了潜在的靶向治疗机会，Alpelisib（BYL719）的获批更是开启了乳腺癌中精准靶向PI3K通路的新纪元。

　　本研究采用基于靶向捕获的高通量测序方法，精准分析了中国早期乳腺癌患者PI3K-AKT-mTOR通路的突变全貌，及其在不同亚型的分布特征，为筛选中国乳腺癌患者中使用PI3K靶向治疗可能获益人群提供了重要的参考依据。

　　PI3K靶点在内分泌型乳癌的崛起

　　2019年5月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了新药alpelisib（Piqray）片剂与氟维司群联合使用，治疗患有HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性患者，这些患者均具有PIK3CA突变，接受内分泌治疗方案之中或之后疾病进展。正式确立了PIK3CA基因的乳癌应用。

　　与国内研究数据相似，国外数据显示，PIK3CA在雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中，突变率高达40%。PIK3CA的突变可以导致PI3K通路过度激活促使乳腺癌细胞的过度增殖，是内分泌治疗耐药的乳癌患者重要的继发原因。在III期SOLAR-1研究中，采用alpelisib和氟维司群治疗572例绝经后采用AI内分泌治疗耐药的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果提示研究达到主要终点，主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，氟维司群+alpelisib对比氟维司群单药治疗，显著延长患者PFS，mPFS分别为11.0个月和5.7个月(HR=0.65;95%CI0.50~0.85;P=0.00065)。即对比氟维司群单药治疗，氟维司群联合alpelisib方案降低了35%的疾病进展或死亡风险。为内分泌的二线治疗提出了新的疗效高度。

　　真实案例展示

　　患者50岁绝经前女性，2006年1月确诊为左乳腺癌，小叶型，临床分期是apT1c(m)N1a。进行了手术+术后化疗+放疗+他莫昔芬/依西美坦内分泌治疗5年。2014年6月，复发转移，采用氟维司群转依维莫司+依西美坦治疗，维持1年半。13个月后，患者出现二次复发，腹部转移严重，服用卡培他滨维持3月，换CDK4/6+来曲唑未见缓解，患者体质下降明显，治疗陷入困境。

　　在治疗困境之下，医生对患者脐部转移灶进行了活检，发现了PIK3CA基因的突变，分别是第9号外显子(c.1636C>A;p.Gln546Lys）和第20号外显子的(c.3012G>T;p.Met1004Ile），经科室一致讨论，计划使用PI3K抑制剂治疗。2017年3月，患者开始Alpelisib+氟维司群的联合治疗，治疗4周后患者即出现明显的症状改善，体质迅速恢复，疼痛感明显减轻，腹水减少。服用仅一周后，CA15-3就开始下降。治疗12周后CT证实明确的临床疗效。同时无明显的毒副反应（特别是无腹泻、恶心呕吐、食欲减退、无高血糖、无皮疹、无粘膜炎）。疗效保持稳定。患者在治疗24周后出现了疾病的进展。目前患者正在进行脂质体阿霉素+环磷酰胺的治疗，病情稳定。

　　患者接受alpelisib+氟维司群治疗期间的影像变化。a图为治疗前基线评估,表现为弥漫性腹膜癌，大网膜的异常增厚和恶性腹水。b图为治疗12周后:腹膜转移病灶的消退。

　　患者治疗期间CA153变动情况，红框为接受PI3K抑制剂治疗期间

　　小结：此次广东省人民医院公布的国内早期乳癌PI3K通路的基因突变情况，进一步证实了PI3K通路在内分泌型乳癌患者中的高突变率，也提醒我们在处理内分泌耐药乳癌患者中充分考虑PI3K通路异常的继发及靶药应用。PI3K（alpelisib+氟维司群）、CDK4/6（帕博西尼+氟维司群）、MTOR（依西美坦+依维莫司）等通路方案的逐渐成型，内分泌乳癌的耐药处理也即将进入精准分析靶向处理行列。

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