文丨小饼

　　肿瘤领域不但新药发展迅速，审批速度也令人振奋，短短两天时间，RET/MET/PARP三大靶点的新药获得FDA批准，这为注定不平凡的2020年带来无限生机。今天我们一起来了解下这三大靶点药物。

　　RET基因

　　5月8日，FDA加速批准礼来旗下Loxo Oncology公司LOXO-292(selpercatinib，LOXO-292)胶囊上市，用于治疗：(1)成人转移性RET融合阳性NSCLC患者;(2)需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET突变阳性甲状腺髓样癌患者;(3)放射性碘难治的需要系统治疗的成人及12岁以上儿科晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

　　RET基因融合在NSCLC患者中的发生率约为1%~2%，在甲状腺乳头状癌(占所有甲状腺癌的85%左右)中的发生率为10%~20%，最常见的融合伴侣包括KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突变在甲状腺髓样癌中的发生率为60%左右，最常见的突变位点是M918T。

　　FDA对LOXO-292的批准基于一项涉及三种类型肿瘤的患者的临床试验结果。在临床试验期间，患者口服160mg LOXO-292，每日两次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要疗效终点指标是总体缓解率(ORR)，它反映了肿瘤缩小的患者的百分比和缓解持续时间(DOR)。

　　在105例曾接受铂类化学疗法治疗的RET融合阳性NSCLC成年患者中评估了LOXO-292对NSCLC的疗效。105例患者的ORR为64%。对治疗有反应的患者中，81%的患者的反应持续至少六个月。还对从未接受过治疗的39例RET融合阳性NSCLC患者的疗效进行了评估。这些患者的ORR为84%。对治疗有反应的患者中，58%的患者的反应持续至少六个月。

　　在12岁及以上的RET突变型MTC(甲状腺髓样瘤)患者中评估了LOXO-292对MTC的疗效。这项研究招募了143例先前曾接受过卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)或两款药物兼用的晚期或转移性RET突变MTC患者，以及未曾接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的晚期或转移性RET突变MTC患者。55名先前接受治疗的患者的ORR为69%。对治疗有反应的患者中有76%的反应持续至少六个月。试验还评估了针对88例先前未接受MTC批准疗法治疗的患者的疗效。这些患者的ORR为73%。对治疗有反应的患者中有61%的反应持续至少六个月。

　　在成人和12岁以上的儿科患者中评估了LOXO-292对RET融合阳性甲状腺癌的疗效。该研究招募了19例放射性碘(RAI)难治性RET融合阳性甲状腺癌并接受了另一项先前的全身治疗的患者，以及8例未接受任何其它治疗的RAI难治性RET融合阳性甲状腺癌患者。之前接受过治疗的19位患者的ORR为79%。87%对治疗有反应的患者的反应持续至少六个月。试验还对8例除RAI以外未接受任何治疗的患者进行了疗效评估。这些患者的ORR为100%。对治疗有反应的患者中有75%的反应持续至少六个月。

　　MET基因

　　5月9日，FDA批准诺华Tabrecta(capmatinib、INC280)上市，用于治疗局部晚期或转移性MET 14跳跃突变的NSCLC患者。

　　Tabrecta是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，可以抑制由肝细胞生长因子结合或MET扩增引起的MET磷酸化，以及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化以及MET依赖的癌细胞的增殖和存活。

　　Tabrecta获批是基于一项名为GEOMETRY mono-1的II期研究数据。GEOMETRY mono-1是一项多中心、开放标签的II期临床研究，旨在评估Tabrecta单药治疗EGFR野生型、ALK重排阴性、携带MET扩增或突变的晚期NSCLC成人患者的疗效和安全性。该研究入组了97例MET外显子14跳跃的NSCLC患者，每天二次，一次400mg。研究的首要终点是ORR，次要终点是缓解持续时间(DOR)。

　　结果显示：Tabrecta 针对初治患者的ORR为68%，DOR超过12个月的患者比例为47%;针对既往接受过治疗患者的有效率为41%，缓解持续时间超过12个月的患者比例为32%。

　　脑转移方面，疗效也非常出色，13例出现脑转移的MET 14突变患者，颅内ORR达到了54%，其中4例所有脑转移灶都完全缓解，达到CR。

　　与经治患者组相比，初治患者组中的优越ORR数据说明早期诊断检测与及早治疗之间的临床相关性。

　　BRCA基因

　　5月8日，阿斯利康和默沙东联合宣布，双方开发的重磅PARP抑制剂奥拉帕利(olaparib，英文商品名Lynparza)获FDA批准扩展适应症，与贝伐单抗联用作为一线维持疗法，治疗接受铂基化疗后进入完全或部分缓解的卵巢癌患者。这些患者的肿瘤属于同源重组缺陷阳性(HRD+)，定义为含有有害BRCA基因突变，和/或基因组不稳定性。

　　这一批准是基于名为PAOLA-1的随机双盲临床试验的结果。在这一研究中，卵巢癌患者接受奥拉帕利+bevacizumab或安慰剂+bevacizumab的治疗。Bevacizumab是一款VEGF-A抑制剂，它是治疗这类患者的标准疗法。研究纳入FIGO IIIb～IV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌及其他非粘液性上皮性卵巢癌的初诊患者，经铂类紫杉醇化疗联合贝伐珠单抗一线治疗后获完全或部分缓解，且无论手术预后或BRCA突变状态如何均可入组。

　　患者按2:1的比例随机分配服用奥拉帕利(300mg，每天两次)或安慰剂，共24个月，所有患者每3周接受贝伐珠单抗治疗，剂量为15mg/kg，共15个月。

　　试验结果表明，在携带HRD阳性肿瘤的387名患者中，奥拉帕利组合疗法治疗组的中位无进展生存期达到37.2个月，对照组这一数值为17.7个月(HR=0.33，95% CI：0.25-0.45)。患者的总生存期(OS)数据尚未成熟。

　　一款新药从研发到上市并没有那么容易，很多新药在早期阶段就夭折了，也有一些药坚持到了三期临床，却输在了最后的数据。但是还是有一些临床数据卓越的药物经受了重重考验，最终来到我们的身边。不得不说，这是一个充满奇迹的时代，大家一定要坚定信心，相信医学的未来越来越好。

　　参考来源：

　　1. FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion;

　　2. Responseto MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring METmutations causing exon 14 skipping.doi:10.1158/2159-8290.CD-14-1467

　　3. Results of the GEOMETRY mono-1 phase II study for evaluation of the MET inhibitor capmatinib (INC280) in patients with MET exon-14 skipping mutated advanced non-small cell lung cancer.

　　4. LYNPARZA? (olaparib) Approved by FDA as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for HRD-Positive Advanced Ovarian Cancer. Retrieved May 8, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200508005523/en.

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