文|张小乙

　　根据 CDE 官网 5 月 10 日的消息，再鼎医药与美国 Deciphera 公司的进口 1 类新药 Ripretinib 的临床申请获得 CDE 受理。

　　Ripretinib 是一款在研新药，目前，该药尚未在全球任何地区上市。2020 年 2 月 12 日，Deciphera 公司宣布 FDA 接受 Ripretinib 上市申请，并纳入优先审评，预计在 2020 年 8 月获批。此前，Ripretinib 已被 FDA 授予快速通道指定和突破性疗法指定，用于治疗先前接受过伊马替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期 GISTs 患者。

　　胃肠道间质瘤的发病与治疗

　　Ripretinib 是一种口服激酶开关调控抑制剂，用于治疗由 KIT 或 PDGFRα基因驱动的胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST)和其他实体肿瘤。

　　胃肠道间质瘤 (gastrointestinal stromal tumors,GISTs) 是胃肠道最常见的间叶组织源性肿瘤，起源于 Cajal 间质细胞。起病隐匿, 常于胃肠镜检查时偶然发现，预计年发病率为 10～20/100 万。GISTs 的发生与基因突变密切相关，GISTs 常见发病机制是基因突变导致蛋白产物酪氨酸激酶持续异常激活，促进细胞增殖及抑制凋亡，促进肿瘤形成。

　　根据 GISTs 患者基因突变测定可分为三类：c-kit 型、PDGFRA 型以及野生型。

　　约 80% 的 GIST 存在 KIT 原癌基因突变，导致受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase, RTK) 即 KIT 的组成性激活;

　　部分无 KIT 基因突变的 GIST 存在相关 RTK 的激活突变，即血小板衍生生长因子受体-α(platelet-derived growth factor receptor-alpha, PDGFRA) 突变;

　　约 12% 的 GIST 既无 KIT 突变，也无 PDGFRA 突变，即这两种激酶基因为「野生型」，其中大多存在琥珀酸脱氢酶 (succinate dehydrogenase, SDH) 亚单位的突变或表观遗传沉默，导致 SDH 缺陷型 GIST。

　　手术切除是早期治愈 GISTs 的主要手段, 但有近 50% 的肿瘤完整切除患者的术后出现复发或转移。对手术无法完全切除或出现远处转移的 GISTs，以及 GISTs 高危患者的术后处理，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等靶向治疗的疗效逐渐受到肯定。

　　中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 (2013 年版) 中，推荐伊马替尼为不可手术切除以及术后复发、转移和中高危风险 GISTs 的一线治疗药物;但有研究表明，在使用伊马替尼治疗后超过 50% 的患者发生继发性耐药。

　　舒尼替尼等二线治疗药物应运而生，与伊马替尼类似, 舒尼替尼也是针对多靶点的 TKI，舒尼替尼主要针对 PDGFR、VEGFR、FLT-1/KDR、KIT 等位点的基因突变，通常用于对伊马替尼耐药或不能耐受伊马替尼的 GISTs 患者，尤其是 c-kit 9 号外显子突变型的 GISTs 疗效最好;2017 版中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识推荐在使用标准剂量伊马替尼治疗后出现进展的 GISTs 患者, 建议换用舒尼替尼;

　　三线治疗药物如瑞戈非尼通常用于经过伊马替尼和舒尼替尼治疗失败、出现病情进展和远处转移的 GISTs 患者。

　　Ripretinib 在美国 FDA 的上市申请，是基于 Ripretinib 在晚期 GIST 中关键性 3 期研究的积极结果——INVICTUS 是一项随机(2：1)、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究，旨在评估 Ripretinib 与安慰剂相比在 129 例晚期 GIST 患者中的疗效和安全性，该患者先前的治疗方法至少包括伊马替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼，该研究达到了与安慰剂相比在 4 线和 4 线加 GIST 患者中无进展生存期改善的主要终点。

　　Ripretinib 用于 GISTs 患者 2 线用药的研究正在进行中

　　在中国，2019 年，Deciphera 与再鼎医药宣布达成独家授权协议，再鼎医药获得 Ripretinib 在大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)的开发和商业化权利。

　　根据协议条款，Deciphera 公司将获得 2000 万美元的现金预付款，并有资格获得最高达 1.85 亿美元的潜在开发和商业里程碑付款。此外，再鼎医药将根据 Ripretinib 在大中华区的年度净销售额向 Deciphera 支付特许权使用费。

　　Insight 全球临床试验数据库显示， Ripretinib 治疗接受伊马替尼治疗后的晚期 GIST 患者的全球Ⅲ期 INTRIGUE 研究正在进行进行中，该研究旨在对比 Ripretinib 与舒尼替尼作为 2 线治疗方案在胃肠道间质瘤患者中的疗效。

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