百时美施贵宝(BMS)与合作伙伴蓝鸟生物(Bluebrid Bio)近日联合宣布，双方已收到了来自美国食品和药物管理局(FDA)的一份拒绝受理通知书(refusal-to-file letter)，该通知书与idecabtagene vicleucel(ide-cel，bb2121)的生物制品许可申请(BLA)有关。

　　ide-cel是一种研究性B细胞成熟抗原(anti-BCMA)导向的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，开发用于复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的治疗。BMS与蓝鸟生物于今年3月提交了BLA，申请批准ide-cel用于既往接受至少三种疗法(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体)的MM成人患者。

　　经过初步审查后，FDA认为BLA中的化学、制造和控制(CMC)模块需要进一步细节来完成审查。但该机构没有要求提供额外的临床或非临床数据。BMS计划在2020年7月底之前重新提交BLA。

　　值得一提的是，上周，BMS的另一款CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel(liso-cel，JCAR017)BLA的审查时间被美国FDA延长了3个月，至2020年11月16日。在提交以及BLA被受理之后，根据FDA的要求，BMS向FDA提交了额外的信息，这些信息被认为是对BLA的一个重大修改，FDA认为需要额外的时间进行审查。liso-cel是一种自体、CD19导向的CAR T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例(1:1)组成，用于治疗先前接受过至少两种疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)成人患者。

　　美国FDA在2021年3月31日之前批准ide-cel、以及在2020年12月31日之前批准liso-cel，是BMS在2019年第四季度收购新基(Celgene)结束时发行的或有价值权(CVR)的必要里程碑。BMS表示，该公司致力于与FDA合作，以推进这2个CAR-T细胞疗法的申请，并实现CVR所要求的其余监管里程碑。

　　ide-cel是第一个提交监管审批针对BCMA靶点以及用于治疗MM的CAR-T细胞疗法。BCMA是一种在多发性骨髓瘤(MM)癌细胞上广泛表达的蛋白质，这使其成为治疗这种侵袭性血液癌症的重要潜在靶点。

　　ide-cel的原理是在患者的T细胞上嵌合BCMA的受体，其制备过程为：从每例患者的血液中分离获得T细胞，使用编码BCMA抗原受体的慢病毒载体对T细胞进行修饰，使T细胞表面表达BCMA受体。治疗时，MM患者先接受2种化疗药物(环磷酰胺和氟达拉滨)预处理，以杀死患者体内现有的T细胞，随后输注bb2121，一旦输注回患者体内，ide-cel就开始寻找并杀死表达BCMA的细胞。

　　此前，ide-cel在2017年11月被美国FDA授予了治疗R/R MM的突破性药物资格(BTD)，并且被欧盟EMA授予了治疗R/R MM的优先药物资格(PRIME)。

　　除了ide-cel之外，BMS和蓝鸟生物也正在开发第二代anti-BCMA CAR-T疗法bb2127，这是在第一代CAR-T疗法ide-cel基础上进一步开发的产品，结合了一种PI3K抑制信号，可生产出一种富集“记忆T细胞”的CAR-T产品，这是一种寿命更长、更强效的T细胞亚群，具有改善的抗肿瘤活性。

　　多发性骨髓瘤(MM)是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂沙利度胺衍生物和CD38靶向抗体方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。MM市场预计2027年将达到290亿美元。

　　BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，近年来已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T，BMS/蓝鸟生物、诺华为代表)、双特异性抗体(BsAb，安进为代表)、抗体药物偶联物(ADC，葛兰素史克为代表)。

　　今年1月和2月，葛兰素史克(GSK)B细胞成熟抗原(BCMA)靶向抗体药物偶联物(ADC)belantamab mafodotin(GSK2857916，2.5mg/kg剂量)分别获得了美国FDA的优先审查、欧盟EMA的加速评估，用于治疗既往已接受过多种疗法(包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂、一种抗CD38抗体)的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者。

　　belantamab mafodotin有潜力成为上市的首个BCMA靶向疗法。2017年，belantamab mafodotin获美国FDA授予突破性药物资格(BTD)以及欧盟EMA授予优先药物资格(PRIME)，成为被授予BTD和PRIME的首个BCMA靶向制剂。

　　来自关键II期DREAMM-2研究的数据显示，在既往过度预治疗(接受过的治疗方案中位数：7种)的R/R MM患者中，belantamab mafodotin 2.5mg/kg剂量组的总缓解率(ORR)为31%(n=30/97)，3.4mg/kg剂量组的ORR为34%(n=34/99)，数据具有临床意义。来自DREAMM-1研究的数据显示，在BCMA阳性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治疗的ORR达到了60%。

　　原文出处：Bristol Myers Squibb and bluebird bio Provide Regulatory Update on Idecabtagene Vicleucel (ide-cel, bb2121) for the Treatment of Patients with Multiple Myeloma

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