罗氏近日宣布，加拿大卫生部已批准靶向抗癌药Rozlytrek(entrectinib)一个新的适应症，用于治疗先前没有接受过克唑替尼(crizotinib)的ROS1融合阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。之前，Rozlytrek已获加拿大批准，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合阳性、无已知的获得性耐药突变、无满意治疗选择、不可切除性局部晚期或转移性颅外实体瘤成人患者，包括脑转移。

　　肺癌是加拿大癌症死亡的首要原因，NSCLC是最常见的类型，约占肺癌病例的80-85%。不幸的是，高达36%的NSCLC患者在确诊时有脑转移。晚期转移性NSCLC患者的5年存活率估计为2-13%。

　　ROS1基因融合在约2%的NSCLC病例中被发现，年轻人、从不吸烟的人群中发生ROS1基因融合的几率最高。ROS1融合基因是由于染色体易位而使ROS1基因与其他基因(CD74等)融合而成的一种异常基因，由ROS1融合基因表达出的ROS1融合激酶被认为能促进癌细胞的增殖。

　　此次新适应症批准，基于3项单臂开放标签临床试验的汇总分析。这些试验评估了Rozlytrek治疗ROS1阳性晚期NSCLC成人患者的疗效和安全性。数据显示，接受Rozlytrek治疗的患者，总缓解率(ORR)为73.4%(69/94)。在有中枢神经系统(CNS)转移的患者中，颅内ORR为50%(17/34)。

　　Rozlytrek的活性药物成分为entrectinib，这是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK1/2/3(编码TRKA/TRKB/TRKC)或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。entrectinib可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在调查entrectinib治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌(CUP)。

　　Rozlytrek是罗氏的第一个肿瘤不可知论(tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关，“不限癌种”)疗法。在美国，Rozlytrek于2019年8月获得FDA批准2个治疗适应症：(1)用于无有效治疗方法的12岁及以上神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合阳性晚期实体瘤儿科及成人患者的治疗(ORR=57%、颅内ORR=50%);(2)用于ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗(ORR=78%)。

　　值得一提的是，Rozlytrek是美国FDA批准的第三款基于不同类型肿瘤的共同生物标志物而不是肿瘤起源组织类型的抗癌药，该机构之前批准的“肿瘤不可知论”适应症包括：2017年批准默沙东Keytruda(可瑞达，帕博利珠单抗)治疗微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)肿瘤，2018年批准拜耳Vitrakvi(larotrectinib)治疗NTRK基因融合肿瘤。

　　其中，Vitrakvi治疗NTRK基因融合肿瘤的作用机制与Rozlytrek相同，该药具体适应症为：携带NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者。在临床研究中，Vitrakvi治疗NTRK基因融合实体瘤的总缓解率(ORR)为75%、颅内ORR为67%。

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