文 | 张小乙

　　2020 年 5 月 26 日，中国生物制药发布公告称，与康方生物科技共同开发的 PD-1 单抗(研发代号：AK105，通用名：派安普利)上市申请获 NMPA 受理，用于治疗复发或难治性经典型霍奇淋巴瘤患者。

　　今年以来，PD-1 迎来密集收获期，各大企业产品密集获批或申报生产。

　　2 月，誉衡药业的 PD-1 上市申请获受理，用于治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。

　　3 月卡瑞利珠单抗和纳武单抗先后获批肝癌二线治疗和胃癌三线及以上治疗。

　　4 月替雷利珠单抗尿路上皮癌适应症获批，替雷利珠单抗、信达生物信迪利单抗一线 NSCLC 适应症报产。

　　5 月特瑞普利单抗尿路上皮癌报上市，信迪利单抗一线 NSCLC 的 III 期临床达到主要终点，也有望在近期报上市。

　　PD-1/L1 靶点是近年来全球最热门免疫疗法靶点之一，国内在研抗体和细胞治疗靶点分布图如下。

　　国内 PD-1 领域，十几家公司产品在研，已上市品种相继扩展适应症，已进入大癌种竞争时代。根据 Insight 靶点数据库，截止 2020 年 5 月 26 日，我国有 25 款处于临床阶段的抗 PD-1 单克隆抗体。根据弗若斯特沙利文的报告，截至 2020 年 3 月 31 日，中国共有 26 个针对 PD-1 单抗的 III 期单药试验和 70 个针对 PD-1 单抗的 III 期联合治疗试验正在开展。

　　目前已经获批上市的 PD-1 单抗已经形成「2+4」布局：2 家外企即施贵宝的 O 药、默沙东的 K 药获批适应症最多;和 4 家国内企业：恒瑞的卡瑞利珠单抗、君实的特瑞普利单抗、信达的信迪利单抗和百济神州的替雷利珠单抗先后借助小适应症获批上市。

　　PD-1靶点抑制剂理论上适用于各种类型的肿瘤。在诸多PD-1靶点抑制剂品种中，究竟哪一款能真正成为重磅炸弹，则取决于其适应症的开疆扩土。 对于PD-1/L1 这样的「广谱」抗癌药来说，业内常通行的套路是：先从某个难治性/复杂的/晚期癌症获批入手，这些肿瘤已经到晚期，可以用的治疗手段不多，更愿意尝试新的疗法，继而尝试手术前的新辅助治疗，再扩展到其他癌种的应用。

　　从适应症人群看，目前 O 药和 K 药都在中国获批都包括了在中国和美国发病率和死亡率都最高的肺癌，而国内企业主要获批的霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤，在中国的发病率低于美国。

　　截止 2020 年 3 月 4 日，从国内正在进行的 PD-1 抗体 III 期临床试验来看，以国内药企为主，竞争最激烈的适应症为肺癌、胃癌和食管癌、肝癌，这些都是中国高发的肿瘤类型。真正的战争是大适应症的争夺战。

　　国内正在进行的 PD-1 抗体 III 期临床试验数量

　　一般而言，较早上市的药物由于市场先发优势可快速抢占市场药物商业价值较大。那么，目前已经上市的国产 PD-1 药品适应症扩展情况如何呢?

　　恒瑞——卡瑞利珠单抗

　　据恒瑞医药官方报道，继卡瑞利珠单抗获批 2 个适应症后，目前正在中国开展评估卡瑞利珠单抗单药或联合不同的治疗手段的 25 项研究。

　　根据 Insight 数据库显示，卡瑞利珠单抗进入二期、三期临床的适应症临床试验一共有 14 个，国产 4 大 PD-1 中数目最多。

　　相比其他，恒瑞的卡瑞利珠单抗临床研究中有更多的「一线」疗法相关的临床研究在进行，与其自身创新药阿帕替尼联合的临床试验有 5 个进入临床二三期，可以推测，其自身产品联合用药有助于构筑卡瑞利珠单抗临床应用护城河。

　　中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌专委会发布了《2020 CSCO 食管癌诊疗指南》，恒瑞医药卡瑞利珠单抗被列为 I 级专家推荐方案，专家表示，「免疫检查点抑制剂已经成为晚期食管癌二线的标准治疗，同时被推荐的还有默沙东的 K 药和施贵宝的 O 药。

　　信达生物——信迪利单抗

　　信迪利单抗 2018 年上市时获批适应症为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，目前，联合培美曲塞二钠和铂类一线治疗非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)的适应症 2020 年申请获受理。

　　除此之外，根据 Insight 数据库，进入二期、三期临床的适应症临床试验一共有 7 个。

　　根据信达生物重点对外披露的数据， 在 2020 年 ASCO 上，信达生物将要披露的信迪利单抗的临床试验涉及肝癌、食管癌、黑色素瘤等领域。

　　其中，最值得关注的是 ORIENT-2 研究结果，这是信达与礼来制药共同开发的信迪利单抗治疗一线治疗失败的晚期/转移性食管鳞癌的研究数据(ORIENT-2 研究)。

　　图：信达生物将要在ASCO上公布的研究

　　5 月 19 日，信达生物发布公告称，与美国德州大学 MD Anderson 癌症中心 (「MD Anderson」) 达成了一项战略合作协议，以在美国联合开发信迪利单抗用于治疗多种罕见癌症。

　　百济神州——替雷利珠单抗

　　百济神州替雷利珠单抗目前获批适应症 2 个，其联合化疗用于非小细胞肺癌的适应症正在审批审批中。

　　除此之外，根据 Insight 数据库，进入二期、三期临床的适应症临床试验一共有 11个。

　　百济神州的替雷利珠单抗被认为最有「Best-in-class」潜力的一款。FDA披露的 2018 年临床综合数据显示，K 药和 O 药的客观缓解率区间在 66% 至 69% 之间，国外针对经典性霍奇金淋巴瘤的抑制剂的平均客观缓解率在 60% 以上;而接受信达生物的单抗治疗的患者中有近 80% 的病情得到整体客观缓解，不过百济神州的临床ORR则更高，在NCT3209973研究中为 85.7% ，超过信达生物，也远超过 K 药和 O 药的表现。

　　2020 年 ASCO ，百济神州将要公布替雷利珠单抗联合化疗用于作为一线(1L)治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(sq NSCLC)的 III 期研究结果。研究共纳入了 360 例中国晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。结果显示，对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合化疗 mPFS 达到了 7.6 个月，疾病进展风险显著降低近 50%。近 75% 的患者达到客观缓解，对比化疗组不到 50% 的缓解率，获益患者增加 50%。同时，患者的缓解持续时间(DoR)提升到单用化疗方案的 2 倍左右。

　　根据 Insight 数据库可知，百济神州 PD-1 在中美两地同时开展临床试验最多的 PD-1 单抗。

　　君实生物——特瑞普利单抗

　　继 2018 年获批上市后，2020 年，君实生物的特瑞普利单抗的鼻咽癌适应症的上市申请获受理。特瑞普利单抗获得 2019 年版《中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤诊疗指南》推荐。

　　不过黑色素瘤患者基数小。根据弗若斯特沙利文分析，2019 年中国黑色素瘤新发病人数为 7563 人发病率较低。2019 年新发黑色素瘤病人中，既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤患者仅 2400 人，对应的市场规模较小。

　　据君实生物官方消息，特瑞普利单抗已在全球开展了 30 多项临床研究，涉及适应症包括鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、肾癌等。根据 Insight 数据库显示，特瑞普利单抗进入二期、三期临床的适应症临床试验一共有 10 个。

　　根据君实生物官网微信的消息，在 2020 年的 ASCO 上，将会有 9 项关于特瑞普利单抗的研究公布，涉及鼻咽癌、肝癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、胰腺癌等领域。

　　其中值得关注的是肺癌领域的临床研究——该 Ⅱ 期临床研究旨在评估特瑞普利单抗联合化疗，治疗既往 1 或 2 代 EGFR-TKI 耐药后且无 T790M 突变的 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。

　　总结

　　在肺癌领域，目前卡瑞利珠单抗、信迪利单抗报上市，信达、百济和君实生物公布了该适应症的部分试验数据如下。

　　在食管癌领域，恒瑞的卡瑞利珠单抗被一级专家推进进入食管癌诊疗指南，信达生物的 Ⅱ 期研究完成。

　　总体来说，国产 4 家 PD-1 单抗虽同时在大力扩展 PD-1 单抗适应症，但已显出不同的发展方向：

　　恒瑞在研适应症临床试验数目最多，且覆盖肺癌、肝癌、食管癌等大的癌种，恒瑞销售队伍也最强大;

　　百济神州最多开展国内+国际多中心临床试验，目前已经有实验证明其 PD-1 在一些适应症上效果突出，聚焦于患者基数大的适应症领域;

　　君实生物 PD-1 单抗定价最低，目前国内上市的 PD-1 单抗药物中，只有君实生物有针对黑色素瘤的适应症获批;

　　在非小细胞肺癌领域，信达生物是国内唯一布局鳞癌二线的企业。

　　图：4 大国产 PD-1 二/三 期临床试验，蓝底部分为国际多中心试验

　　图：4 大国产 PD-1 的费用情况

　　原标题：相继上市的 PD-1「后浪」们先等等!看看先行者做了啥?

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